内质网应激在丙型肝炎发病机制中的作用-论文.pdf

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1、主堡佳痘查生筮32—鲞第4期ChinJInfectDis，April2014，Vo1．32，No．4·251··综述·内质网应激在丙型肝炎发病机制中的作用赵会芳董荣乔周俊英内质网是真核细胞中蛋白质合成、折叠、组装及运输的蛋白质仍未正确折叠，则进入细胞质中通过泛素一蛋白酶体主要场所。当细胞内钙离子稳态失衡、缺氧以及氧化应激途径降解，该过程称为内质网相关降解过程(endoplasmic时，过量的未折叠蛋白和(或)错误折叠蛋白在内质网内聚reticulumassociateddegradation，ERAD)，其中内质网降饵集，引发内质网应激(endoplasm

2、icreticulumstress，ERS)[1]。增强甘露糖苷酶样蛋白(endoplasmicreticulumdegradation—ERS作为机体内的一种自我保护机制，维持内质网稳态平enhancinga—mannosidase—likeprotein，EDEM)通路与未折叠衡；但是过度或者持续的ERS又可以诱导细胞凋亡_2]。研蛋白和错误折叠蛋白的降解密切相关_6]。究发现，HCV感染可诱导肝细胞发生ERS，并参与调节病毒二、HCV感染与ERS复制、促进细胞凋亡、诱导炎性反应及改变脂质代谢等_2。]。HCV是嗜肝病毒，在宿主肝细胞中的复制涉及肝细胞

3、一、ERS、未折叠蛋白反应及其信号通路内包括内质网的许多细胞器。HCV基因组可编码3000种ERS主要通过未折叠蛋白反应(unfoldedprotein氨基酸，至少形成1O种多肽，包括结构蛋白：Core、E1、E2和response，UPR)减少细胞内蛋白质合成、促进未折叠蛋白正p7；非结构(nonstructure，NS)蛋白：NS2、NS3、NS4A、确折叠、增强错误折叠蛋白降解途径以缓解内质网蛋白折叠NS4B、NS5A和NS5B[2]。HCVNS蛋白主要在粗面内质网负荷、维持内质网稳态平衡。UPR的反应机制由内质网伴的核糖体中合成，并在内质网中获得正

4、确折叠。HCV以肝侣蛋白——葡萄糖调节蛋白一78(glucoseregulatedprotein-细胞的内质网为场所进行包膜蛋白的合成和病毒颗粒的装78，GRP一78)和3种ERS感受蛋白诱导]。感受ERS并传配，HCV在体内、外感染均可诱导肝细胞发生ERS。HCV递UPR信号的3种内质网跨膜蛋白分别是：双链RNA依赖NS4B是内质网膜相关蛋白，在HepG2、Huh7以及Hep3B的蛋白激酶样内质网激酶(PKR-likeendoplasmicreticulum细胞中持续表达可激活IRE1通路，诱导ERS相关转录因子kinase，PERK)、跨膜蛋白激酶1(

5、inositol—requiringenzymei，x一盒结合蛋白1(X-boxbindingprotein1，XBP1)的mRNAIRE1)和激活作用转录因子6(activatingtranscriptionfactor剪接，激活GRP一78和XBP1启动子，使ATF6从GRP-78上6，ATF6)。在内质网非应激状态时，IRE1、PERK和ATF6解离，并激活ATF6一XBP1信号通路，从而诱导宿主肝脏细胞分别与GRP一78结合而处于非活性状态；当发生ERS时，发生ERS，降低内质网内的病毒蛋白水平¨7]。研究表明，GRP一78与3种ERS感受蛋白解离

6、，GRP一78与内质网内聚HCVNS2可以增强elF2磷酸化，并减少蛋白的翻译，以及集的未折叠蛋白结合后，通过三磷酸腺苷(ATP)酶水解上调ERS诱导型基因转录因子(GRP-78、ATF6等)表达，通ATP耗能过程来促进未折叠蛋白的正确折叠，以重建内质过UPR限制病毒蛋白的合成，从而抑制HCV复制_8]。另网稳态，表达上调的GRP一78是ERS和URP激活的标志性外，EDEM1和EDEM3可以通过与内质网包膜蛋白结合而蛋白]。同时，游离的IRE1、PERK分别通过自身磷酸化或激活ERAD，使未装配的HCV包膜蛋白通过泛素一蛋白酶体二聚化而激活，IRE1具有

7、核酶功能，降解蛋白基因以减少蛋途径降解，从而减少成熟病毒的装配，抑制病毒复制；敲除白质合成，PERK可使真核翻译起始因子2(eukaryoticEDEM1和EDEM3可延长HCVE2的半衰期，有利于病毒translationinitiationfactor2，elF2)磷酸化，从而抑制蛋白质复制，提示EDEM通路对HCV复制有负性调节作用[6]。而的翻译；ATF6是UPR基因启动子的激活子，通过调节性膜另一方面，HCV感染所诱发的UPR，并不能完全清除内质内蛋白酶水解成为活性转录因子，转入细胞核内参与UPR，网中积聚的病毒蛋白，HCV复制子抵抗UPR的细胞

8、保护性增加内质网的蛋白折叠能力。作用，从而使病毒蛋白持续复制，呈现