海马内质网应激在创伤后应激障碍中作用机制

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1、海马内质网应激在创伤后应激障碍中作用机制【摘要】创伤后应激障碍（posttraumaticstressdisorder，PTSD）是指由于灾害、战争等引起的巨大痛苦导致的精神、身心症状的持续状态或焦虑综合征。研究表明海马是学习记忆的重要部位，在条件性惊恐反射的消退过程中起重要作用。PTSD患者海马体积相对变小与神经元凋亡有着密切联系。内质网(endoplasmicreticulum,ER)广泛存在于真核细胞中，是调节蛋白质合成及合成后折叠、聚集的场所，也是调节细胞的应激反应及细胞钙水平的场所。ER应激在细胞凋亡中起

2、重要作用，就ER过度应激导致海马神经元凋亡在创伤后应激障碍及与凋亡相关蛋白的关系进行综述。【关键词】创伤后应激障碍;海马;内质网应激创伤后应激障碍是指由于灾害（如汶川地震[1,2]）、战争、恐怖事件等引起的巨大痛苦或受惊吓、遭遇悲剧导致的精神、身心症状的持续状态或焦虑综合征，随着战争、社会暴力、自然灾害等意外的增多，发生率也越来越高，因其发病率高，病程长，疗效差等特点严重影响人们的生活质量而备受关注。海马参与包含条件性惊恐反应的情景学习。海马损伤的病人学习记忆能力受损，但是条件性惊恐反应并不受影响。81海马区神经元

3、变化海马是学习记忆的关键部位，海马神经元细胞损伤后，由于轴突不能再生，引起神经细胞的萎缩、丢失和死亡。大多数影像学研究显示，PTSD患者其海马体积缩小[3]。正电子发射断层扫描脑血流研究显示，杏仁核、旁海马结构前部的活动增强，而布罗卡皮层区和其他非边缘皮质区发生明显的去活动状态，且扣带前部不能被激活，表明了杏仁核的高反应性，提示PTSD中边缘皮质尤其是海马皮质的代谢受到了明显抑制[4]。PTSD患者的事件相关电位发生改变，其某些症状与注意能力受损有关[5]。PTSD患者的大脑形态结构和功能代谢模式发生异常，导致对创

4、伤性记忆的抑制能力减弱[6，7]。光镜下神经元凋亡细胞体积变小、变形，细胞膜完整，可见凋亡小体；电镜下细胞质浓缩，细胞核变小，染色质浓缩并凝结成块及边集，凋亡晚期时大部分的粗面内质网都出现肿胀，多数线粒体、高尔基体扩张、空泡样改变，出现“暗神经元”样改变，表现为胞核及胞质固缩，结构致密，但核膜完整。2内质网应激ER是细胞加工蛋白质和贮存Ca2+的主要场所，对应激极为敏感，其功能紊乱时出现错误折叠与未折叠蛋白在腔内聚集以及Ca2+平衡紊乱的状态，称为ER应激。8ER应激诱导caspase-12表达，同时也导致胞质的c

5、aspase-7转移到ER表面。Caspase-7激活caspase-12，激活的caspase-12可进一步剪切caspase-3而引发细胞凋亡。ER应激表现为ER腔内错误折叠与未折叠蛋白聚集以及Ca2+平衡紊乱，可激活未折叠蛋白反应、内质网超负荷反应和Caspase-12介导的凋亡通路等信号途径，既能诱导糖调节蛋白（glucose-regulatedprotein78kD,GRP78）、GRP94等ER分子伴侣表达而产生保护效应，亦能独立地诱导细胞凋亡。ER应激直接影响应激细胞的转归，如适应、损伤或凋亡。2.1

6、内质网应激的影响因素理化因素如紫外线、营养物质缺如（氨基酸、葡萄糖或胆固醇缺如）、缺氧、氧化应激、毒性物质（如重金属）等。化学试剂如内质网Ca2+强烈释放剂、内质网Ca2+-ATP酶抑制剂、钙离子载体（Ca2+ionophore）,共同机制是引起内质网摄取/释放Ca2+障碍或蛋白质加工/运输障碍。2.2内质网应激激活的信号通路2.2.1未折叠蛋白反应ER应激激活的信号通路中重要一条是未折叠蛋白反应(unfoldedprotein8response，UPR),是由于错误折叠与未折叠蛋白质不能按正常途径出内质网从而在其

7、腔内聚集，是目前认识得最为清楚的细胞器之间的信号转导通路，涉及ER与胞核、核糖体和高尔基体等多种细胞器的信号传递。最早在单细胞生物酵母发现，其启动因子是ER的跨膜蛋白激酶（也是核酸内切酶）。基础状态下，Ire1p腔内域与内质网分子伴侣GRP78结合，当错叠与未叠蛋白聚集时，GRP78转为与这些蛋白结合，Ire1p被释放并激活，剪接无翻译活性的HAC1mRNA，使后者激活并表达转录因子Hac1P，Hac1P结合靶基因的UPR元件从而引起UPR。哺乳动物UPR的启动依赖于ER的跨膜糖蛋白ATF6（activatingt

8、ranscriptionfactor-6）酶解成为转录因子，ATF6激活UPR的关键所在是其结合UPR靶基因的顺式作用元件--内质网应激反应元件（ERstressresponseelement,ERSE）。Lee的实验室从Hela细胞核提取物中发现了一种可被ER应激诱导表达、能与ERSE特异结合的复合物，命名为ER应激反应因子（ERstressrespons