浅谈药物杂质限度的制订方法

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1、中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2009,40(10)··787浅谈药物杂质限度的制订方法何伍，王海学(国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100038）摘要：杂质研究是药物质量研究的重要方面，如何制订杂质限度是比较复杂的问题，本文从审评实践中介绍了药物有机杂质限度的制定方法，并对不同类别的药物和药物研发不同阶段的有机杂质研究进行了评述。关键词：药物；杂质限度；制订方法中图分类号：TQ460.7文献标志码：A文章编号：1001-8255(2009)10-0787-04GeneralConsiderationforValid

2、ationofImpurityLimitationinDrugDevelopmentHEWu,WANGHai-xue(CenterforDrugEvaluation,StateFoodandDrugAdministrationP.R.C.,Beijing100038)ABSTRACT:Impuritylimitationofdrugisanimportantquestioninqualitycontrol.Ithassomecomplicatedproblemsinmakingtheorganicimpuritylimitation.Thispaperintroduces

3、thevalidationmethodfororganicimpuritylimitationbasedontheevaluationexperience,anddiscussedthegeneralrequirementfordifferentchemicalanddifferentdevelopmentprocess.KeyWords:drug;impuritylimitation;validation1杂质的分类和存在的问题凭所谓的“经验”制订。特别是方法学研究不全面，任何影响药物纯度的物质统称为杂质。在药物没有对杂质进行有效地分析，并进行定性研究，导研发中杂质的研

4、究贯穿其整个阶段，是保证药品质致杂质研究不完善，成品与国外产品的质量差别较量的重要内容。药品中的杂质分类通常有四种方法：大。①按理化性质分类：有机杂质、无机杂质及残本文重点对药品中有机杂质限度的制订方法进留溶剂。行了讨论。②按来源分类：工艺杂质(包括合成中未反应2一般要求完全的反应物及试剂、中间体、副产物等)、降解药品的开发需遵循三个原则：安全、有效和质产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。量可控。因此，在制订质量标准中杂质的限度时，③按毒性分类：毒性杂质和普通杂质等。首先应从安全性和有效性方面考虑，尤其对具有药④按化学结构分类：其它甾体、其它生物碱、理活性或毒性的杂质，要

5、严格控制其限度。其次，几何异构体、光学异构体和聚合物等。应考虑生产的可行性及批与批之间的正常波动，以杂质的存在对药物的安全性和有效性有很大及药物本身的稳定性。在保证安全和有效的前提下，的影响，如何制定杂质的限度也是药物研发过程中根据工艺的波动情况制定合理的限度。此外，在药一个非常敏感的问题。目前国内在药物杂质研究中物研发过程中不同药物或者同一药物在不同研究阶存在的主要问题是“杂质限度制订的依据不充分”。段的侧重点是不一样的。因此，其杂质研究也各具研制单位通常是根据多批样品的研究结果确定，或特点，需要根据这些具体情况分别对待。通常，可以根据药物规定的剂量确定降解产物收稿日期

6、：2009-06-26的报告阈值、鉴定阈值和界定阈值，以此来确定杂作者简介：何伍(1966-)，男，副主任药师，从事化学药物药学质的限度。另外，亦可通过已知杂质的毒性数据，审评。E-mail：hew@cde.org.cn或其毒性研究结果来确定杂质的限度。··中国医药工业杂志788ChineseJournalofPharmaceuticals2009,40(10)2.1ICH的一般要求应的剂量水平，noadverseeffectlevel)数据进行推在确定了药物的剂量后，可以根据降解产物的算。一般情况可采用以下方法：阈值来制订杂质的限度。此时，可参照ICH(人用①对单个杂质

7、进行毒理学研究，确定其NOAEL，药品注册技术要求国际协调会)的相关要求制订杂制订该杂质的限度[1,2]质限度。如，某创新药临床前试验样品中杂质A的限如，按ICH要求，对于新的原料药，每日最大度为0.34％，每天的最大用量拟定为10mg。其临剂量大于2g时，单个杂质的界定阈值为0.05％；床研究用药，申报单位将杂质A限度确定为0.5％。每日最大剂量不大于2g时杂质的界定阈值0.1％这一限度不但超过了ICHQ3规定的常规杂质限量或1mg(按严格的要求定)。当一个原料药的每日标准(0.1％)，也超过了临床前试验样品中杂质A最大剂量