新药开发的基本途径与方法

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1、新药开发的基本途径与方法新药开发的基本途径与方法theApproachandMethodsinDrugResearch1新药的定义新药的定义ò在药物化学中，第一次用作药物的新的化学实体–NewChemicalEntity，NCEò新的药用化合物ò制成各种制剂供临床上使用2NewChemicalEntityNewChemicalEntityòAnewchemicalentity(NCE)isacompoundnotpreviouslydescribedintheliterature3新药研究的现状新药研究的现状ò现使用的有近4000个化学药物ò每年以20-3

2、0个的速率增加ò新药问世的速度减缓–随着药物数量的增加–对治疗要求的提高4新药设计的研究方法新药设计的研究方法ò先导化合物的发现（LeadGeneration）–为寻求新的先导化合物（LeadCompound）–类型衍化ò先导化合物优化（LeadOptimization）–寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物–系列设计5LeadgenerationLeadgenerationòLeadgenerationisthetermappliedtostrategiesdevelopedtoidentifycompoundswhichpossessadesire

3、dbutnon-optimizedbiologicalactivity.6LeadoptimizationLeadoptimizationòLeadoptimizationisthesyntheticmodificationofabiologicallyactivecompound,tofulfillallstereoelectronic,physicochemical,pharmacokineticandtoxicologicrequiredforclinicalusefulness.7相互关系相互关系ò先导化合物的发现–为寻找最佳化合物提供了基础和新的

4、结构类型，ò先导化合物优化–先导化合物的深入和发展ò两者相辅相成8一、先导化合物的发现一、先导化合物的发现ò1、从天然资源ò2、以现有的药物ò3、用活性内源性物质ò4、利用组合化学和高通量筛选911、从天然资源得到先导、从天然资源得到先导ò植物ò微生物ò动物10植物成份作先导植物成份作先导ò从中药青蒿中分离抗疟有效成分ò青蒿素（Artemisinin）为新型结构的倍半萜过氧化物–对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用OOOHOHO11结构优化结构优化ò蒿甲醚（Artemether）ò青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）–疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低OOO

5、HOHOR蒿甲醚ArtemetherR=-CH3青蒿素琥珀酸酯ArtesunatR=-OCOCH2CH2COOH12微生物资源微生物资源ò可得新药和供研究用的先导化合物ò近代应用超敏菌株与特异靶方法发现新的抗生素ò得到抗感染药物以外的新药13抗感染药物抗感染药物ò用对β-内酰胺类抗生素特别敏感的菌株，并用不同β-内酰胺酶作区别实验ò得强力抑制β-内酰胺酶活性的药物HHHOHOOOHSNH2NHONOOOHOHOO克拉维酸ClavulanicAcid硫霉素14增强机体的免疫功能的药物增强机体的免疫功能的药物ò近年从链霉菌MC974-A发酵液中，分离得到L-5

6、（4-甲酰基-3-羟苯基）甘氨酸和苯丁亮氨酸–分别抑制细胞膜上的碱性磷酸酶和氨肽酶N–能增强机体的免疫功能，增加T细胞和NK细胞的数目和水平OOHHONH2OOHOHNHNH2O15增强机体的免疫功能的药物增强机体的免疫功能的药物ò苯丁亮氨酸已上市–用于恶性肿瘤的免疫辅助治疗ò苯丁亮氨酸结构类似物的研究，现已成为发展免疫增强剂类抗肿瘤药物的一个新领域NH2OOHNHO1622、以现有的药物作为先导物、以现有的药物作为先导物ò（1）、用药物的副作用开发新药ò（2）、通过药物代谢研究得到先导物ò（3）、以现有突破性药物作先导17（（11）、）、用药物的副作用开

7、发新药用药物的副作用开发新药ò药物对机体有多种药理作用–用于治疗的称治疗作用–其他的作用通常称为毒副作用副作用细胞外液刺激副作用部位刺激-效应关系蛋白质结合治疗活性型药物刺激转运型药物疗效作用部位刺激-效应关系无治疗活性产物治疗作用18（（11）、）、用药物的副作用开发新药用药物的副作用开发新药ò药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用–可从已知药物的毒副作用出发找到新药–或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药19从磺胺的副作用得到新药从磺胺的副作用得到新药HClNClNH2NNHH2NNHSSSSOOOOOOOO氯噻嗪氢氯噻嗪OOOOOOSSONNHNNH

8、HHClNClHOChlorpropamideGlibenclam