药开发的基本途径与方法

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1、第二节新药开发的基本途径和方法Theapproachandmethodsindrugresearch新药设计的研究方法先导化合物的发现–为寻求新的先导化合物–类型衍化先导化合物优化–寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物–系列设计LeadgenerationLeadgenerationisthetermappliedtostrategiesdevelopedtoidentifycompoundswhichpossessadesiredbutnon-optimizedbiologicalactivity.LeadoptimizationLeadoptimizat

2、ionisthesyntheticmodificationofabiologicallyactivecompound,tofulfillallstereoelectronic,physicochemical,pharmacokineticandtoxicologicrequiredforclinicalusefulness.相互关系先导化合物的发现–为寻找最佳化合物提供了基础和新的结构类型，先导化合物优化–先导化合物的深入和发展两者相辅相成一、先导化合物的发现一、先导化合物的发现1、从天然资源2、以现有的药物3、用活性内源性物质4、利用组合化学和高通量筛选1、从

3、天然资源得到先导植物微生物动物植物成份作为先导从中药青蒿中分离抗疟有效成分青蒿素（Artemisinin）为新型结构的倍半萜过氧化物–对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用结构优化蒿甲醚（Artemether）青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）–疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低微生物资源可得新药和供研究用的先导化合物近代应用超敏菌株与特异靶方法发现新的抗生素得到抗感染药物以外的新药抗感染药物用对β-内酰胺类抗生素特别敏感的菌株，并用不同β-内酰胺酶作区别实验得强力抑制β-内酰胺酶活性的药物2、以现有药物作为先导物（1）、用药物的副作用开发新药（2）、通过药物代谢

4、研究得到先导物（3）、以现有突破性药物作先导（1）用药物的副作用开发新药药物对机体有多种药理作用–用于治疗的称治疗作用–其他的作用通常称为毒副作用（2）药物代谢研究得到先导体内代谢–可能被活化–也可能被失活–甚至转化成有毒的化合物（3）以突破性药物作为先导近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物–不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功，原型药物（PrototypeDrug）随之出现了大量的“Me-too”药物Me-too药物特指具有自己知识产权的药物–其药效和同类的突破性的药物相当以现有的药物为先导物进行研究–避开“专利”药物的产

5、权保护的新药研究Me-toodrugAme-toodrugisacompoundthatisstructurallyverysimilartoalreadyknowndrugs,withonlyminorpharmacologicaldifferences.3、用活性内源性物质为先导人体被化学信使所控制–（生理介质或神经递质）体内存在一个非常复杂的信息交换系统，每一个信使都具各特殊的功能在其作用的特定部位被识别合理药物设计（RationalDrugDesign）根据对生理病理的了解来研究新药针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物内源性的神经递质，内源性的受体激

6、动剂成为药物研究的先导化合物西咪替丁4、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物组合化学高通量筛选二、先导化合物的优化方法采用生物电子等排体进行替换前药设计软药设计定量构效关系研究1、采用生物电子等排体替换电子等排体–元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似–扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子生物电子等排体“生物电子等排体”–具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团–有时这也被称作非经典的电子等排体雷尼替丁和法莫替丁以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁它们的H2受体拮抗作用均比西米替丁强一般方法利用

7、生物电子电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物对得到的化合物进行药理筛选得到比先导化合物更优的化合物或药物2、前药设计如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时称原来的药物为母体药物（ParentDrug）修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药（Prodrug）前药研究的目的利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性。1、增加药物的代谢稳定性2、提高作用选择性3、消除药物的副作用或毒性以及不适气味4、适应剂型的需要增加药物在体

8、内代谢的稳定性羧苄青霉素