肺癌免疫血管靶向的研究进展.pdf

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1、肺癌免疫血管靶向的研究进展NP-AVS-2014.09-006ValidUntil2016.09肿瘤微环境肿瘤微环境是指肿瘤在生长过程中由血管和淋巴管以及各种宿主细胞如成纤维细胞，免疫细胞(均嵌入细胞外基质)共同构成的特殊环境JainRK.JClinOncol2013;31:2205-2218.内容肿瘤微环境与抗肿瘤治疗之“AIM”“A”-Anti-angiogenesis“I”-Immunotherapy“M”-coMbination内容肿瘤微环境与抗肿瘤治疗之“AIM”“A”-Anti-angiogenesis“I”-Immunotherapy

2、“M”-coMbination肿瘤十大特征细胞周期蛋白依赖EGFR抑制剂的激酶抑制剂免疫激活有氧糖酵解抑制剂抗CTLA4单抗凋亡前BH3拟药端粒酶抑制剂PARP抑制剂选择性抗炎药物VEGF信号HGF/c-MET抑制剂抑制剂HanahanD,WeinbergRA.Cell2011;144(5):646-74.抗血管生成治疗的发现/发展1939首次发现肿瘤具有释放刺激血管生成的某些特殊因子JudahFolkman教授提出肿瘤生长有赖于血管的生成，1971而抗血管生成可能治疗肿瘤的构想，并提出“饿死肿瘤”概念1980s发现、纯化并测序VEGF如果缺乏新生血管支持，肿瘤体积

3、将会局限于1-2mm1980-2005发现12种血管生成抑制剂1993发现贝伐珠单抗2004贝伐珠单抗作为第一个抗血管生成药物获FDA批准用于治疗mCRCJain教授提出肿瘤血管正常化的理念:抑制VEGF等促血管生成信号2007可抑制未成熟血管，并使其余血管的排列、尺寸和功能正常化EskanderRN,etal.GynecolOncol2013articleinpress.JainRK.JClinOncol2013;31:2205-2218.抗血管生成治疗的发现/发展VEGF通路：研究最为广泛阻断VEGF通路的策略：配体结合和阻断及抑制细胞质内酪氨酸激酶结构域，

4、靶向药物如贝伐珠单抗、Aflibercept和Ramucirumab其他通路：Ang通路(靶向药物Trebananib)；多靶点抑制剂：Regorafenib：VEGFR1-FGF通路3/Kit/PDGFRApatinib：VEGFR/PDGFR/PDGF通路c-KitNintedanib：VEGFR/FGFR/PDGFR凡德他尼：细胞活化EGFR/VEGFR/RET&存活Ang：促血管生成素;FGF：成纤维细胞生长因子;PDGF：血小板衍生生长因子血管新生，血管生成& 高渗透性FerraraN,etal.Nature.2005;438:967-974.；M

5、ountziosG,etal.PharmacolTher.2013Sep27.pii:S0163-7258(13)00192-7.；EskanderRN,etal.GynecolOncol.2013Dec3.pii:S0090-258(13)01356-5.抗血管生成治疗在NSCLC关键进展JO25567E4599SAiLBEYONDbevacizumabbevacizumab bevacizumab + bevacizumab LUME-Lung 11chemo vs chemo3+ CP vs CP5+erlotinibvs + CP vs CPnintedan

6、ib+7erlotinibdocvs doc6AVAiLAVAPERLbevacizumab bevacizumab+ REVEL+ CG vs CG2ramucirumabpem/cis→pem+bev4vs bev4+docvs doc820062009201020132014一线研究二线研究1.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.JCO2009;3.LucioCrinò,etal.LancetOncol2010;4.FabriceBarlesi,etal.JCO2013;5.CaicunZ,etal.2013WCLCMO06.1

7、3.;6.MartinReck,etal.LancetOncol2014;7.KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005;8.MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.抗血管生成+化疗在二线NSCLC：LUME-Lung1：研究设计Nintedanib*200mg BID PO d2-21•IIIB/IV期*或复发NSCLC+多西他赛75mg/m2 IV d1, q21d •一线化疗失败后PD(n=655)•所有组织学类型•ECOG PS 0 or 1R1:1安慰剂BID PO d2-21•既往未行多