新药质量研究的基本要求与注意事项.ppt

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1、新药质量研究的基本要求与注意事项北京市药品检验所李慧芬前言质量研究是新药药学研究中的一项重要内容，是在制备工艺确定之后制定质量标准以全面控制药品质量、保证临床用药安全有效的重要基础。随着国内有关研究指导原则的颁布和技术要求的明确，研究水平在不断提高，但仍存在一些薄弱环节。在此对有关物质和溶出度研究的基本要求作一介绍，并结合国内新药研究现状，对新药有关物质、溶出度研究以及质量研究与标准制定中需注意的问题谈几点个人意见，希望对大家有所帮助。内容提要1、有关物质研究基本要求与注意事项2、溶出度研究基本要求与注意事项3、质量研究与标准制定中的注意事项药品质量控制纯度：熔点、比旋度、含量测定等一般

2、杂质：无机盐、重金属、残渣等杂质：残留溶剂：一类避免使用、二类限制使用、三类；成分已知，方法通用有机杂质：原料、中间体、副产物、降解物、聚合物等，为未知成分，需研究建立方法，确定限度有效成分的释放：崩解、溶出或释放度（制剂）需根据临床释药需求、体内外相关性考察，研究确定实验方法和限度。一、有关物质研究有关物质（relatedsubstances）是药品中可能存在的一类杂质。一般源自原料药或制剂的生产过程和贮存期间，这些杂质可能是已知的或已确定的(identified)，也可能是未知的或未确定的（unidentified）,包括合成的起始物、副产物、中间体、降解产物及试剂、配位体和催化剂等。

3、有关物质研究降解产物由于放置时间过长和（或）光照、温度、pH或水的作用和（或）赋型剂和（或）包材密封系统反应而导致的药物分子发生化学变化而产生的新的分子。ICH注意：降解物是有关物质中的一种，但与有关物质互不相等。有关物质研究的基本要求实验方法：专属性强的色谱法（HPLC，TLC、EC）定量方法：已知杂质对照品法加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法质控原则：基于安全性和GMP两方面的考虑。原料药：对工艺杂质和降解物等进行检测控制。制剂：重点对降解产物和制剂加工过程中产生的杂质进行检测控制。控制：杂质总量、重复出现的单一杂质，毒性杂质需严格控制有关物质研究的基本要求IC

4、H要求：1、提供方法学验证资料，证明其可靠性。用各种技术手段测定有关物质的含量，包括响应因子的测定等。2、对反复出现的含量大于或等于0.10%的杂质进行界定，明确结构归属。3、提供用于临床、安全性研究、稳定性试验所有批次试制样品的杂质检测的详细报告。ICHThreshholdsfordegradationproductsmaximumDaillyDoseReportingThresholds<1g0.1%>1g0.05%maximumDaillyDoseIdentificationThresholds<1mg1.0%or50ugTDI,whichislower1mg~10mg0.5%or2

5、0ugTDI…>10mg~2g0.2%or2mgTDI…>2g0.10%maximumDaillyDoseQualificationThresholds<10mg1.0%or50ugTDI,whichislower10mg~100mg0.5%0r200ugTDI…>100mg~2g0.2%or3mgTDI…>2g0.15%TDI:totalDaillyIntakeIllustrationofthethresholdsrawresultreportedTDI%result(%)有关物质研究基本要求根据实际情况选择方法、确定条件方法学验证重点分离度：用破坏性实验样品、粗品、中间体等验证，

6、考察是否能将可能存在的杂质分离开。灵敏度：以信噪比为3时的样品量作为最低检测限，考察该方法的灵敏程度。对试制样品进行全面的考察测定，提供数据和图谱。www.m448.com中国最庞大的数据库下载常见问题分离度验证不充分：破坏性试验因素不全，常忽略对光和氧化杂质的分离考察。缺少针对性：对工艺和结构相关的基本分析不足，对杂质的结构分析极为薄弱。质控不全面：对重复出现的单一杂质分析控制不够。注意事项1、提高针对性1）全面查阅文献，了解该药有关物质的信息。2）根据合成工艺分析可能带入哪些副产物，包括手性杂质和光学异构体。3）从药物结构分析不稳定因素及可能产生的降解物、聚合物。如：ß－内酰胺结构的药

7、物易开环、水解，聚合产生高分子聚合物，还可能生成异构体；喹诺酮类抗生素对光不稳定，还有手性杂质问题；酯键、醚键等易水解，有些取代基易脱落等等，均应有所考虑。1、提高针对性NateglinideN-(反式-4-异丙基环己基碳酰）-D-苯丙氨酸有多晶型、多杂质（立体、光学）、降解产物问题nateglinide原料药标准中采用三种色谱条件对有关物质、L-异构体和顺式异构体进行检测控制。XRD：控制晶型L-异构体手性柱，210n