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时间:2019-02-11
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1、第五章新药(化学药品)质量研究的主要内容和技术要求一、新药和新药的分类新药:是指未曾在中国境内上市销售的药品。(《药品注册管理办法》)新药的分类:见《新药注册管理办法〉附件2二、新药研究的主要内容:(一)临床前研究1.药学的研究(1)原料药的制备工艺研究(2)原料药的结构确证研究(3)制剂的选择和处方工艺研究(4)质量控制方法研究(5)稳定性试验(6)包材的选择(7)质量标准的建立与修订2.药理、毒理的研究(1)主要药效学的研究(2)安全性试验一般药理,急性毒性试验,长期毒性试验,过敏性、刺激性试验,致突变试验,生殖毒性试验,致癌试验,依赖性试验等。(3)非临床药物代谢动力学研究(二
2、)临床研究Ⅰ期临床试验:初步的临床药理学和人体安全性评价试验。观察人体对于药物的耐受程度和代谢动力学,为制订给药方案提供依据。21Ⅱ期临床试验:治疗作用的初步评价阶段。初步评价治疗作用和安全性,推荐临床给药剂量。可采用随机盲法对照实验。Ⅲ期临床试验:治疗作用的确证阶段。进一步验证对目标适应症患者的治疗作用和安全性,最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。Ⅳ期临床试验:新药上市后的应用研究阶段。目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应,评价使用的利益和风险关系,改进给药剂量。新药(化学药品)质量研究的基本要求一、化学药品质量研究的基本要求
3、1.过程控制和终点控制的统一过程控制:科学可行的制备工艺(GMP,SOP);有效的中间体的质量控制方法。终点控制:药品质量标准2.质量研究的科学性和规范性是药物安全性、有效性研究的基础;为制定可行的生产工艺提供依据;为制定科学、可行的质量标准提供依据。3.把质量研究作为药学研究的核心4.不同注册分类的药物,由于认知程度的不同,研究工作有所侧重。二、质量研究用样品的要求:批次:至少3批。代表性:代表相对稳定的制备工艺和质量。系统性:小试、中试、工业化生产。标准品和对照品:合法来源,或质量符合要求。三、研究内容的确定:根据药物的结构和理化特性,制备工艺,剂型特点,处方与工艺,临床应用,参
4、考文献等。21原料药质量研究的主要内容一、性状(一)外观聚集状态、色泽、臭、味、结晶性。是对药物感观的一般性描述,一般无法定方法检查,但仍应准确描述。(二)溶解性1.溶剂的选择应根据药物的结构和性质,考查药物在水与常用溶剂中的溶解度。应选择与药物溶解特性密切相关的溶剂,配制制剂、制备溶液和精制操作有关的溶剂,避免使用昂贵的、毒性大的、不常使用的溶剂。2.表述方式用“极易溶解”、“易溶”、“溶解”等术语来表示(见《中国药典》凡例)。3.试验方法按《中国药典》凡例的规定操作。25±2℃,每隔5分钟强力振摇30秒钟,观察30分钟内的溶解情况。(三)理化常数理化常数包括:熔点,馏程,凝点,比
5、旋度,折光率,黏度,相对密度,酸值、碘值、羟值、皂化值,吸收系数等。测定物理常数可以鉴别药物,也可以反映药物的纯杂程度。注意事项:应按《中国药典》附录Ⅵ规定的方法进行测定。测定前应按规定对仪器进行校正。测定理化常数的理论值时应用精制品进行测定;质量标准中规定的理化常数范围,应参考理论值并根据试制药物的测定值来确定。固体药物:熔点、吸收系数。液体药物:馏程、相对密度、黏度、折光率。油脂类还需测定:酸值、碘值、羟值、皂化值。21有手性中心的药物:比旋度。1、熔点照《中国药典》”熔点测定法”测定。(1)中国药典使用毛细管法测定熔点,以供试品局部液化的温度作为初熔的温度,以全部液化的温度作为
6、全熔的温度。(2)所用的传温液、毛细管、升温速度等对测定结果有影响,应按中国药典要求进行测定。(3)应使用分浸型的温度计,温度计应用熔点标准品进行校正。(4)应用DSC予以佐证。2、吸收系数(1)测定方法配制高、低两种不同浓度的溶液(吸光度在0.3~0.4和0.6~0.8之间)各2份,或配制吸光度在0.2~0.8的系列浓度的溶液,在5台不同型号的紫外分光光度计上测定,按下式计算吸收系数。要求:应使用对照品进行测定。测定前应对容量仪器进行校正。测定前应对紫外分光光度计进行校正。应按干燥品计算。以平均值作为吸收系数,RSD应小于1.5%。3、晶型(1)X射线粉末衍射法(中国药典附录ⅨF)
7、。X射线衍射法:用一束准直的单色X射线照射单晶或粉末晶体时,便发生衍射现象,发生衍射的条件符合布拉格方程:21X射线衍射图谱的横坐标一般为2θ,纵坐标为衍射强度。X射线粉末衍射法可以用来对晶型进行考察,也可以用来鉴别药物,测定含量。(2)热分析法(DSC、DTA)不同的晶型,熔点可能不同,DSC图谱可能不相同。要求:固体制剂的原料药应对晶型进行研究,确定药物的晶型。若药物有同质异晶现象,不同晶型药物的生物利用度不同,应将晶型的检查列入质量标准。晶型的检查可
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