新药的质量研究.doc

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1、第五章新药（化学药品）质量研究的主要内容和技术要求一、新药和新药的分类新药：是指未曾在中国境内上市销售的药品。（《药品注册管理办法》）新药的分类：见《新药注册管理办法〉附件2二、新药研究的主要内容：（一）临床前研究1.药学的研究（1）原料药的制备工艺研究（2）原料药的结构确证研究（3）制剂的选择和处方工艺研究（4）质量控制方法研究（5）稳定性试验（6）包材的选择（7）质量标准的建立与修订2.药理、毒理的研究（1）主要药效学的研究（2）安全性试验一般药理，急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、刺激性试验，致突变试验，生殖毒性试验，致癌试验，依赖性试验等。（3）非

2、临床药物代谢动力学研究（二）临床研究Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学和人体安全性评价试验。观察人体对于药物的耐受程度和代谢动力学，为制订给药方案提供依据。21Ⅱ期临床试验：治疗作用的初步评价阶段。初步评价治疗作用和安全性，推荐临床给药剂量。可采用随机盲法对照实验。Ⅲ期临床试验：治疗作用的确证阶段。进一步验证对目标适应症患者的治疗作用和安全性，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。Ⅳ期临床试验：新药上市后的应用研究阶段。目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应，评价使用的利益和风险关系，改进给药剂量。新药（化学药

3、品）质量研究的基本要求一、化学药品质量研究的基本要求1.过程控制和终点控制的统一过程控制：科学可行的制备工艺（GMP,SOP）；有效的中间体的质量控制方法。终点控制：药品质量标准2.质量研究的科学性和规范性是药物安全性、有效性研究的基础；为制定可行的生产工艺提供依据；为制定科学、可行的质量标准提供依据。3.把质量研究作为药学研究的核心4.不同注册分类的药物，由于认知程度的不同，研究工作有所侧重。二、质量研究用样品的要求：批次：至少3批。代表性：代表相对稳定的制备工艺和质量。系统性：小试、中试、工业化生产。标准品和对照品：合法来源，或质量符合要求。三、研究内容

4、的确定：根据药物的结构和理化特性，制备工艺，剂型特点，处方与工艺，临床应用，参考文献等。21原料药质量研究的主要内容一、性状（一）外观聚集状态、色泽、臭、味、结晶性。是对药物感观的一般性描述，一般无法定方法检查，但仍应准确描述。（二）溶解性1.溶剂的选择应根据药物的结构和性质，考查药物在水与常用溶剂中的溶解度。应选择与药物溶解特性密切相关的溶剂，配制制剂、制备溶液和精制操作有关的溶剂，避免使用昂贵的、毒性大的、不常使用的溶剂。2.表述方式用“极易溶解”、“易溶”、“溶解”等术语来表示(见《中国药典》凡例)。3.试验方法按《中国药典》凡例的规定操作。25±2℃

5、，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况。（三）理化常数理化常数包括：熔点,馏程,凝点,比旋度,折光率,黏度,相对密度,酸值、碘值、羟值、皂化值，吸收系数等。测定物理常数可以鉴别药物，也可以反映药物的纯杂程度。注意事项：应按《中国药典》附录Ⅵ规定的方法进行测定。测定前应按规定对仪器进行校正。测定理化常数的理论值时应用精制品进行测定；质量标准中规定的理化常数范围，应参考理论值并根据试制药物的测定值来确定。固体药物：熔点、吸收系数。液体药物：馏程、相对密度、黏度、折光率。油脂类还需测定：酸值、碘值、羟值、皂化值。21有手性中心的药物：比旋度。1、熔

6、点照《中国药典》”熔点测定法”测定。（1）中国药典使用毛细管法测定熔点，以供试品局部液化的温度作为初熔的温度，以全部液化的温度作为全熔的温度。（2）所用的传温液、毛细管、升温速度等对测定结果有影响，应按中国药典要求进行测定。（3）应使用分浸型的温度计，温度计应用熔点标准品进行校正。(4)应用DSC予以佐证。2、吸收系数（1）测定方法配制高、低两种不同浓度的溶液（吸光度在0.3~0.4和0.6~0.8之间）各2份，或配制吸光度在0.2~0.8的系列浓度的溶液，在5台不同型号的紫外分光光度计上测定，按下式计算吸收系数。要求：应使用对照品进行测定。测定前应对容量仪

7、器进行校正。测定前应对紫外分光光度计进行校正。应按干燥品计算。以平均值作为吸收系数，RSD应小于1.5%。3、晶型（1）X射线粉末衍射法（中国药典附录ⅨF）。X射线衍射法：用一束准直的单色X射线照射单晶或粉末晶体时，便发生衍射现象，发生衍射的条件符合布拉格方程：21X射线衍射图谱的横坐标一般为2θ，纵坐标为衍射强度。X射线粉末衍射法可以用来对晶型进行考察，也可以用来鉴别药物，测定含量。（2）热分析法（DSC、DTA）不同的晶型，熔点可能不同，DSC图谱可能不相同。要求：固体制剂的原料药应对晶型进行研究，确定药物的晶型。若药物有同质异晶现象，不同晶型药物的生物

8、利用度不同，应将晶型的检查列入质量标准。晶型的检查可