临床医学论文游离脂肪酸与2型糖尿病的相关关系.doc

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1、临床医学论文■游离脂肪酸与2型糖尿病的相关关系【关键词】脂肪酸2型糖尿病是人类最常见的代谢性疾病，据统计全球约2亿人患此病，而且患者数目仍在持续增长。近年来，越来越多的硏究表明，2型糖尿病不单表现为高血糖，脂代谢异常也较为常见。因此FFA增多在2型糖尿病中的作用逐渐成为硏究的热点。本文主要从以下儿个方面探讨游离脂肪酸对2型糖尿病发生的影响进行综述如下。1FFA对糖代谢的影响。冃前关于体内超萄糖代谢方面的硏究发现，高脂饮食显著降低胰岛素刺激的肌肉葡萄糖摄取，包括随后糖酵解和糖原合成下降等［1］。葡萄糖必须首先借助细胞膜上的葡萄糖转运体进入细胞内。这是

2、葡萄糖利用的限速步骤。在骨骼肌和脂肪细胞上，这一过程是由膜上葡萄糖转运休4(GLUT4)完成的。长期游离脂肪酸升高可降低胰岛素靶组织的葡萄糖转运体4(GLUT4)表达水平和内在活性，抑制细胞对筍萄糖的摄取［2］。游离脂肪酸的氧化增加可造成线粒体内乙酰辅酶A禾口NAD+/NADH降低，通过变构效应，乙酰辅酶A强烈抑制丙酮酸脫氢酶活彳生，导致三竣酸循环减弱，从而有效抑制有氧氧化。另一方面游离脂肪酸氧化增加了枸椽酸的合成，从而抑制6磷酸果糖激酶1的活性,从而抑制糖酵解，并使6磷酸葡萄糖堆积，抑制己糖激酶的活性，最终导致葡萄糖摄取减少。再者游离脂肪酸抑制肌

3、糖原合成，脂肪酸氧化增加可使糖原合成酶亚单位分离，失去其生物活性，而这乂是糖原合成的限速步骤。有文献报道［3］，血浆FFA浓度〉500“mol/L达24h后，引起骨骼肌内糖原合成酶活性下降。最后，FFA促进糖异生，体外证据表明FFA有促进糖异生的作用［4］。可能的机制包括：通过脂肪酸氧化生成的乙酰辅酶A可以使ATP和NADH的产生增加，并激活丙酮酸竣化酶，有利于糖异生。2FFA与胰岛素抵抗(IR)IR是机体组织对单位胰岛素敏感性的降低，即胰岛素促进葡萄糖利用能力的降低，多以胰岛素受体后信号传导障碍为主。大量以流行病学为基础的硏究表明，2型糖尿病患者

4、屮存在胰岛索抵抗超过80%，胰岛索抵抗(IR)被认为是引发2型糖呆病的始动因素。FFA可以影响胰岛素信号转导系统。胰岛素是通过胰岛素受体而发挥作用，当胰岛素受体及其结合力缺陷时，即使胰岛素的浓度升高,仍然不能充分发挥其正常的生理功能。近来发现，血浆FFA浓度增加，通过阻断胰岛素信号转导的特异作用在胰岛素抵抗的发病机制中起到关键性作用。硏究证明［5］血浆FFA升高，抑制胰岛索受体和胰岛索受体底物1(IRS1)和胰岛素受体底物2(IRS2)酪氨酸磷酸化，抑制PI3激酶活性，从而导致骨骼肌和脂肪细胞的葡萄糖转运体(GLUT4)转运能力下降，肌细胞介导的葡

5、萄糖摄取减少及抑制糖原合成酶的活性而致骨骼肌及肝糖原储存减少［6］。2FFA与0细胞分泌功能的减弱硏究表明［7］血浆胰岛素浓度与游离脂肪酸浓度有密切关系。在体外高浓度的FFA培养液中温育胰岛/3细胞或在体内以高浓度的FFA灌注胰岛的硏究捉示'FFA对B细胞功能的影响是双时相：在短期内表现为高胰岛索分泌及对葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）高敏，长时间温育则表现为基础胰岛素分泌和GSIS障碍。其主耍作用机制可能主耍通过以下方式。3.1FFA非氧化代谢过程中形成神经酰氨增多，此物作为第二信•使，激活转录因子/€B通路，后者可上调诱导型一氧化氮合成酶的表

6、达，NO合成增加，同时NO的过氧化物增多，破坏0细胞的氧化并加速细胞凋亡［8］oLupi等［9］等人在胰岛细胞在FFA培养48h后，发现随着细胞内的FFA和甘油三酯（TG）浓度升高，其胰岛素的含量在葡萄糖刺激下的胰岛素的分泌明显减少，并R伴有明显的葡萄糖氧化和利用障碍。电镜发现FFA使死C的胰岛细胞增加，而通过阻止神经酰氨的合成及丝氨酸蛋白酶的活性可部分性的抑制这种作用。Lupi等认为，FFA长期升高对人胰岛B细胞有毒性及促凋亡作用。3・2体内高循环的TG/FFA水平以及TG在B细胞内的堆积也造成B细胞的脂性凋亡［10］。Unger等［11］在对Z

7、ucher糖尿病肥胖鼠的硏究中发现胰岛内脂肪含量增加时，首先表现为B细胞增生和胰岛索代偿性分泌增加.当脂含量超过正常水平的50倍时，B细胞出现凋亡。3.3FFA还通过激活过氧化物酶体增殖活化受体,抑制核因子（NF/cB）的抗凋12作用,引起细胞凋亡［10］。过氧化物酶体增殖活化受体是一类由配体激活的核转录因子，可分为过氧化物酶体增殖活化受体a、过氧化物酶体增殖活化受体B、过氧化物酶体增殖活化受体7三类。游离脂肪酸可作为配体与过氧化物酶体增殖活化受体结合，后者被激活后可通过干扰核因子/€B（NF应B）的抗凋亡作用以及使一些caspase蛋白表达增高等

8、途径引起细胞凋亡［12］。3.4长链饱和脂肪酸抑制B细胞线粒体内膜的屏障蛋白一腺瞟吟核昔转运子(ANT)的表达，使线粒体内