HIV-1耐药性产生机制及检测方法.pdf

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1、150中国艾滋病性病　2005年4月第11卷第2期　　ChinaJAIDS/STDVol111No12Apr.2005·综述·HIV21耐药性产生机制及检测方法谢静,李太生(中国医学科学院,中国协和医科大学,北京协和医院,北京　100730)中图分类号:R37319　　文献标识码:A　　文章编号:1672-5662(2005)02-0150-03HIV21耐药性的产生是导致艾滋病(AIDS)抗病毒治疗失首先,HIV21是RNA病毒,其基因组由单链RNA转变为败的重要原因,目前HIV21耐药性产生机制及检测方法已成RNA2DNA复合物,进而反向转录为前病毒DNA,再由前病毒为HI

2、V/AIDS研究领域的热点之一。随着高效抗逆转录病毒转录为病毒基因组RNA的整个过程均由病毒自身的逆转录联合疗法(highlyactiveantiretroviraltherapy,HAART)在我国酶(reversetranscriptase,RT)催化。因RT缺乏核酸外切酶活的展开,对HIV21耐药株进行监测以指导临床用药及预防耐性,对转录错误无校正功能,所以转录的忠实性差,转录中的药株的迅速上升和扩散日显其重要性。本文将对HIV21耐药碱基错配常导致基因突变,因此HIV21复制过程中表现出很性产生机制及当前国际上应用的耐药性检测方法进行综述。高的突变频率,每个碱基对在每轮

3、复制中发生突变的频率约1　前言-5[9]为314×10。另一方面,HIV21复制迅速,感染初期每天自从1995年开始应用新的抗病毒治疗方案,即联合使用可新形成109～1010病毒颗粒[10]。在未经治疗的患者,其体内逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂的HAART以来,HIV感染的淋巴样组织当中产毒性感染细胞的数量大约为107～108的临床进程被大大改变。这些药物通过阻断病毒复制使得免个[11],而且被感染细胞的半寿期明显缩短,仅一到两疫系统重建其CD+[1,2],[10,12]4T细胞库并恢复对病原体的免疫力天。而研究发现,在慢性感染期产毒性感染细胞数量保明显降低了HIV/AIDS相

4、关疾病的发病率和病死率。截至目持稳定,这就反映了HIV的快速复制并感染新的靶细胞。前,美国FDA已经批准了4大类共26种抗病毒药物用于艾HIV21的高速复制及复制过程中的高频突变,导致原发感染滋病的临床治疗,其中包括核苷类逆转录酶抑制剂(nucleoside的几个月内就可形成非常大量的基因突变病毒。一旦突变发reversetranscriptaseinhibitor,NRTI)、非核苷类逆转录酶抑制生在逆转录酶和蛋白酶的编码基因序列,就有可能引起逆转剂(non2nucleosidereversetranscriptaseinhibitor,NNRTI)、蛋白录酶和蛋白酶分子发生

5、改变,导致HIV21对作用于这两种酶酶抑制剂(proteaseinhibitor,PI)和融合抑制剂(fusionin2的抑制剂不再敏感,产生耐药性。hibitors)。我国已有5种国产抗病毒药物进入临床。通常情况下,发生突变的病毒复制能力相对减弱,而野生HAART的首要目标是最大限度地、持久地抑制病人体型病毒复制能力最强[13,14]。在未经治疗的个体,其体内的病内病毒复制。但是,在实际临床治疗当中,部分病人达不到这毒以野生型为优势群体,突变型复制缓慢,数量很少。开始抗+样的效果,即使在初始治疗时能有效提升CD4T细胞数量并病毒治疗后,野生型病毒被显著抑制,临床上可见到病毒载

6、量显著降低血浆病毒载量的病人中,仍有相当一部分在持续治明显下降,如果药物对病毒抑制不完全,与耐药有关的突变型疗一段时间后血浆病毒载量出现反弹。这就意味着抗病毒治仍可以持续复制。在药物产生的选择压力下,耐药突变型最疗的失败。导致抗病毒治疗失败的原因是多方面的,其中终取代野生病毒株成为优势群体,临床上可表现为病毒载量HIV21耐药性的产生是主要因素之一。目前,广泛应用于临的反弹。[3-5]床的几类抗病毒药物均有耐药株产生,HIV21耐药株的有研究者将耐药突变分为两类:原发突变(primarymuta2传播已呈现上升的趋势,而且HIV病毒株常常会对同一类药tion)和继发突变(sec

7、ondarymutation)。原发突变一般出现较[6-8]当中的不同种药物产生交叉耐药性。耐药成为AIDS治早,一旦发生能明显降低病毒对药物的敏感性,而且每种药物疗面临的严峻挑战,同时耐药性检测逐渐成为帮助临床医生有其相对特异的原发突变。继发突变通常发生在已经出现了选择联合用药方案的重要工具。原发突变的病毒基因组,能增强病毒的复制能力,对药物敏感2HIV21耐药性产生机制性没有影响或影响很小。HIV21耐药性的产生取决于两方面:病毒复制过程中的3HIV21耐药性检测方法高频突变和抗病毒药物