新药的非临床安全性评价.ppt

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1、新药的非临床安全性评价新药的安全性及有效性药理学研究主要药效学一般药理学药代动力学毒理学研究8/11/20212毒理学研究急性毒性长期毒性局部特殊毒性免疫毒性遗传毒性生殖毒性致癌性依赖性复方制剂8/11/20213评价目的确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时间、性质、程度及其可逆性确定临床监测的安全性参数推算人体使用的安全起始剂量以及随后的剂量递增方案8/11/20214具体问题具体分析——品种特点最大限度暴露毒性（如果临床上存在某些方面的安全性担忧时则应进行该方面的非临床安全性研究）执行GLP毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡——重在“评价”药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性说明书：

2、“严进”、“宽进”一般原则8/11/20215何谓具体问题具体分析？研究内容（重点）研究阶段性试验设计结果评价CASE（要素）CASE（评价）产品的设计思路分子结构作用机制、活性特点安全性担忧相关动物免疫原性临床适应症、用药人群临床用药周期已有相关安全性信息技术、经济可行性等等8/11/20216药理学研究主要药效学研究体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须是整体的正常动物或模型动物空白对照及已知阳性药物对照作用机制研究8/11/20218一般药理学（GeneralPharmacology）研究对主要药效学（PrimaryPharmacodynamic）作用以外的广泛的药理学研究次要药

3、效学（SecondaryPharmacodynamic）安全药理学（SafetyPharmacology）中枢神经系统心血管系统呼吸系统8/11/20219追加的补充的可免做的一般药理研究的特殊情况8/11/202110药物在体内的处置，ADME的过程及特点吸收（Absorption）分布（Distribution）代谢（Metabolism）排泄（Excretion）药代动力学研究8/11/202111血药浓度－时间曲线药代动力学参数的估算（见后）药物的吸收药物的分布药物的排泄尿粪排泄胆汁排泄物料平衡（MassBalance）药物与血浆蛋白的结合代谢转化试验对药物代谢酶活性的影响具体研

4、究项目8/11/202112血药浓度－时间曲线下面积（AUC）半衰期（t1/2）吸收速率常数（Ka）消除速率常数（Ke）峰浓度（Cmax）达峰时间（Tmax）表观分布容积（Vd）清除率（CL）生物利用度（F）主要药代动力学参数8/11/202113药代动力学研究动物剂量多次给药药代动力学研究组织分布研究生物样本的药物测定方法色谱法放射性核素标记法免疫学方法微生物学方法8/11/202114药代动力学研究方法学确证选择性灵敏度准确度精密度重现性稳定性标准曲线——质控样品8/11/202115毒理学研究一次或24小时内多次给予动物给药途径阴性对照组判断安全范围急性毒性研究8/11/20211

5、7急性毒性研究最大无反应剂量未见反应剂量（NOEL）：NoObservedEffectLevel未见不良反应剂量（NOAEL）：NoObservedAdverseEffectLevel最小毒性反应剂量最大耐受量（MTD）：MaximalToleranceDose最小致死剂量（MLD）：MinimalLethalDose半数致死量（LD50）：MedianLethalDose8/11/202118急性毒性研究试验方法最大耐受量法最大给药量法半数致死量（ＬＤ５０）法固定剂量法上下法（阶梯法，序贯法）近似致死剂量法累积剂量设计法（金字塔法）8/11/202119相关动物给药途径剂量毒代动力学—

6、—药代研究在毒理学研究的延伸阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来分别支持药物进入Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验（生产）长期毒性研究8/11/202120支持临床疗程超过2周的药物II期和III期临床试验所需动物长期毒性研究的最短给药期限8/11/202121检测指标常规指标（一般症状、体重、摄食量）血液学指标：10项血液生化学指标：12项（非啮齿类16项）尿液分析指标：9项（非啮齿类）体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮齿类）组织病理学检查脏器系数：12项组织病理学检查：30项（非啮齿类33项）恢复期8/11/202122局部用药特殊毒性研究刺激性给药部位的可逆性炎症改变过敏性（变态反

7、应或超敏反应）特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的Ⅰ型，快发或速发过敏型，IgE介导Ⅱ型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导Ⅲ型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导Ⅳ型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导光敏性光毒性（光刺激性）光过敏性（光变态反应）——Ⅳ型变态反应溶血性溶血及红细胞凝聚免疫性溶血——Ⅱ型和Ⅲ型过敏反应非免疫性溶血8/11/202123刺激性制剂阴性对照皮肤刺激性注射给药部位刺激性眼刺激性