细胞因子诱导杀伤细胞治疗癌症基础和临床.doc

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1、细胞因子诱导杀伤细胞治疗癌症基础和临床［摘要］近年来，应用细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK细胞)进行实体瘤治疗的临床试验在国内外陆续开展,该疗法在临床治疗中表现出明显优于其他过继性免疫治疗手段的强大优势，因而被越来越广泛地被应用到临床肿瘤的过继免疫治疗中。CIK可作为单独的治疗方法，也可与外科手术、放疗、化疗结合进行综合治疗。本文追踪国内外的研究进展，对CIK的来源及表型、活化及扩增、抗肿瘤作用机制、CIK的临床应用、新的技术方法、副作用的处理、疗效评价等诸方面作以简略介绍，对目前治疗当中存在的问题和发展方向等做了有益探索。［关

2、键词］细胞因子诱导的杀伤细胞；肿瘤；细胞免疫治疗［中图分类号］R730［文献标识码］A［文章编号］1673-7210(2013)03(a)-0004-06过继性细胞免疫治疗(adoptiveimmunotherapy,AIT)是指通过输注自身或同种特异性或非特异性“抗肿瘤免疫效应细胞”直接杀伤肿瘤细胞或纠正机体低下的细胞免疫功能来达到治疗肿瘤的目的。伴随细胞生物学，分子免疫学及生物工程技术的发展及相互交叉渗透，细胞介导的过继免疫治疗发展迅速，已成为肿瘤手术、放化疗后进行综合治疗的手段之一。有研究人员报道了具有高增殖能力和高细胞

3、毒性的多种细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-inducedkillcell,CIK）,由4种细胞因子活化，具有比淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）细胞更强的肿瘤杀伤活性［1-3］o在血液系统疾病，恶性肿瘤临床治疗中表现出明显优于其他过继性免疫治疗手段的强大优势，因而被越来越广泛地被应用到临床过继免疫治疗中。目前国内外有关CIK细胞的研究日趋活跃,笔者仅就近年来国内外CIK细胞治疗恶性肿瘤的基础和应用研究做以简要推介，期望对从事此领域的同行有所借鉴及帮助。1CIK的表型及膜标志CIK细胞主要存在于外周血和肝脏，而以后者分布

4、较多，外周血淋巴细胞中可找到大量的CIK前体细胞。研究证实，CIK细胞是一种异质细胞，是一个混合的细胞群体。CD3+CD56+细胞和CD3+CD8+细胞是其主要成分［4］。主要的效应细胞是CD3+CD56+细胞。Negrin等［5］证明诱导扩增出来的CD3+CD56+细胞来源于CD3+CD56T细胞，而不是CD3CD56+自然杀伤细胞或体内原来就存在的CD3+CD56+细胞。虽然就单位细胞的细胞毒性而言最强的是CD3CD56+NK细胞亚群，不过此亚群所占比例小（3.2自体来源的CIK大量的研究资料表明恶性肿瘤患者存在不同程度的

5、免疫功能受损CD3+、CD4+、CD8+降低。用患者自体的CIK细胞经体外扩增回输，安全性得到极大提高，避免由于交叉感染引发其他疾病。目前流行的''用自己的细胞治疗自己的病”即指的此种方法。患者回输CIK后外周血免疫标志物CD3+、CD4+、CD8+、CD3+CD56+均较回输前大幅上升（平均上升25%〜55%）o杨琨等［18］用自身CIK细胞过继性输注治疗38例肿瘤患者。结果显示：患者外周血CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞都较治疗前明显提高。说明CIK细胞输注治疗能有效地提高肿瘤患者的细胞免疫功能，并能有效地提高其机体

6、的对肿瘤细胞的杀伤能力。Schmidt-Wolf等［19］应用肿瘤患者的外周血淋巴细胞诱导CIK细胞，治疗期间，血清干扰素（IFN）、GM-CSF及TNF水平明显增加且患者外周血中CD3+淋巴细胞比例增高。值得提醒的是，在临床治疗需要采集患者自体外周血诱导CIK细胞时要提前对患者的血液成分、肿瘤大小、临床分级、生化指标、免疫功能、身体状态提前进行评估，做到心中有数，对于贫血的患者，要谨慎对待，尽量不采其本人的血，或采血后尽快给予输血，保证足够血容量；放化疗后的患者要预留充分的恢复期；因贫血或放化疗等原因可引起CIK活化或扩增不

7、佳。怀疑有血行转移或淋巴管转移的患者应注意诱导和扩增时间应足够长（据了解国内有个别单位只培养2〜3d就回输的，这是一种极不规范和不负责任的做法，在这么短的时间内CIK细胞只是对体外环境的适应过程,根本没有达到真正意义上的扩增），特别回输前要认真观察细胞状态和生长情况，排除有肿瘤细胞混入的可能性，杜绝在回输时造成人为血行转移的事故发生。3.3骨髓来源的CIK长期骨髓培养（LTBMC）可选择性净化慢性髓性白血病（CML）患者的Ph+前体细胞，同时保留正常造血干/祖细胞。骨髓来源的CIK细胞增殖能力较外周血来源的CIK细胞稍差，但在

8、细胞毒方面与外周血CIK细胞相比无显著性差异。童春容等［20］提取CML患者骨髓中的单个核细胞诱导CIK细胞，观察CIK细胞与LTBMC联合对患者Ph+细胞的净化作用，期望建立一种既有体外净化作用，又有体内抗CML效应的净化体系，以克服自体造血干细胞移植容易复发的缺陷。实验表