细胞因子诱导的杀伤细胞治疗癌症的基础与临床

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1、细胞因子诱导的杀伤细胞治疗癌症的基础与临床［摘要］近年来，应用细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK细胞)进行实体瘤治疗的临床试验在国内外陆续开展，该疗法在临床治疗中表现出明显优于其他过继性免疫治疗手段的强大优势，因而被越来越广泛地被应用到临床肿瘤的过继免疫治疗中。CIK可作为单独的治疗方法，也可与外科手术、放疗、化疗结合进行综合治疗。本文追踪国内外的研究进展，対CIK的来源及表型、活化及扩增、抗肿瘤作用机制、CIK的临床应用、新的技术方法、副作用的处理、疗效评价等诸方面作以简略介绍，対目前治疗当中存在的问题和发展方向等做了有益探索。［关键词］细胞因子诱导的杀伤细

2、胞；肿瘤；细胞免疫治疗［中图分类号］R730［文献标识码］A［文章编号］1673-7210(2013)03(a)-0004-06过继性细胞免疫治疗(adoptiveimmunotherapy,AIT)是指通过输注自身或同种特异性或非特异性“抗肿瘤免疫效应细胞”直接杀伤肿瘤细胞或纠正机体低下的细胞免疫功能来达到治疗肿瘤的A的。伴随细胞生物学，分子免疫学及生物工程技术的发展及相互交叉渗透，细胞介导的过继免疫治疗发展迅速，已成为肿瘤手术、放化疗后进行综合治疗的手段之一。有研究人员报道了具有高增殖能力和高细胞毒性的多种细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-in

3、ducedkillcell,CIK),由4种细胞因子活化，具有比淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)细胞更强的肿瘤杀伤活性［1-3］o在血液系统疾病，恶性肿瘤临床治疗中表现出明显优于其他过继性免疫治疗手段的强大优势，因而被越来越广泛地被应用到临床过继免疫治疗中。目前国内外冇关CIK细胞的研究日趋活跃，笔者仅就近年来国内外CIK细胞治疗恶性肿瘤的基础和应用研究做以简耍推介，期架对从事此领域的同行有所借鉴及帮助。1CIK的表型及膜标志CIK细胞主要存在于外周血和肝脏，而以后者分布较多，外周血淋巴细胞中可找到大量的CIK前体细胞。研究证实，CIK细胞是一种异质细胞,

4、是一个混合的细胞群体。CD3+CD56+细胞和CD3+CD8+细胞是其主耍成分［4］。主要的效应细胞是CD3+CD56+细胞。Negrin等［5］证明诱导扩增岀来的CD3+CD56+细胞來源于CD3+CD56T细胞，而不是CD3CD56+自然杀伤细胞或体内原来就存在的CD3+CD56+细胞。虽然就单位细胞的细胞毒性而言最强的是CD3CD56+NK细胞亚群，不过此亚群所占比例小（〈5%）,对整体细胞毒性贡献不大［6］。研究还发现虽然CD3+CD56+细胞在外周血淋巴细胞中仅含1%〜5%,然而该细胞可在一定的培养条件下迅速扩增，一般情况下在有经验的实验室体外培

5、养20d左右增长数量可达1000倍以上，而且在回输体内后在IL-2存在的情况下仍可进一步增生繁殖。在CIK细胞的培养过程屮，CD3+细胞,即T细胞得到了优先增生，非T细胞渐被淘汰。这点可通过流式细胞仪细胞表面标志分析得到验证。根据上述研究获得的大量具有活性的CIK细胞为临床进行肿瘤免疫治疗提供了充足的数量保证。2CIK作用机制CIK细胞冋输到患者体内后可特异性地聚集于肿瘤局部发挥抗肿瘤作用。研究发现CD56抗原可能是CIK细胞中起增强细胞毒性作用的重要抗原。目前认为CIK细胞的抗肿瘤作用机制可能冇以下几种：①当CIK细胞被激活时，通过免疫球蛋白Fc受体（F

6、cR）使淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）和ICAM-1的结合从低亲和力转为高亲和力，并向细胞间排出含有氮-甲苯碳酰基-左旋-赖氨酸硫甲苯酯（BLT）的胞浆毒性颗粒［7］,其高表达引发胞浆毒性颗粒依赖性溶细胞作用，致靶细胞死亡。②CIK细胞也可因表面CD3受体结合而激活，CD3与TCR或TCRy结合，参与信息传递，导致胞浆毒性颗粒释放而产生溶瘤作用。③CIK细胞自身能分泌白细胞介素2（IL-2）、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）和粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等细胞因子，这些因子在较高浓度下可单独杀伤靶细胞及提高效应细胞毒性［8-9］o④CI

7、K细胞也可诱导肿瘤细胞凋亡，因CIK细胞能活化肿瘤细胞凋亡基因［10-11］,使得FLIP、Bcl-2、Bcl-xL、DADI和Survivin基因表达上调。⑤应用氧化酶免疫染色法，发现CD3+CD56+CTK细胞能分泌穿孔蛋白（PFP）,该蛋白与靶细胞溶解有关［⑵。CD3+CD56+的双阳性表达为杀伤功能提供了进一步的物质基础。3用于临床治疗的CIK细胞来源CIK细胞可以來自不同的组织，自体和异体外周血、脐带血或骨髓等。临床治疗时应根据患者的实际情况选择合适的采集方法，以获得最好的治疗效果。3.1脐血来源的CIK脐血来源广泛、采取方便、免疫原性弱，同时富

8、含造血干细胞和单核细胞，而口脐血CD34+细胞较骨髓和外周血CD3