近年治疗脂肪肝中药新药的申报情况及有关问题分析

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1、近年治疗脂肪肝中药新药的申报情况及冇关问题分析审评二部张晓东裴小静笆红远脂肪肝(FattyLiver)作为一-种病理学概念，系指川:内脂肪含量超过川:湿重的5%,或肝活检1/3以上肝细胞有脂肪变且弥漫分布于全肝［1］。其对应的临床概念是脂肪性肝病(FattyLiverDisease,FLD),系指病变主体在肝小叶，以弥漫性肝细胞脂肪变(多为大泡性脂肪变)为病理特征的临床综合征。FLD在临床上根据患者有无过量饮酒史，分酒精性脂肪性肝病(AlcoholicFattyLiverDisease,AFLD)和非酒精性脂肪性肝病(Nonalc

2、oholicFattyLiverDisease,NAFLD)。一直以来，由于叫法比较通俗易懂，“脂肪肝”在被认作是一种病理诊断概念的同时，也逐渐地作为一种独立的疾病概念被接受和理解，故通常将脂肪性肝病俗称为脂肪肝，对应的根据患者冇无过量饮酒史，分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝。脂肪肝作为西医病名，在小医文献屮未见记载。人多数学者根据具临床症状、发病特点，将具归属于中医学的“胁痛”、“积聚”、“痰浊”、“湿气”等范畴，病位主要在肝，与胆、脾、肾密切相关。脂肪肝的发病机制至今尚未完全清楚，日前临床上也缺少特异冇效的治疗方法。屮医屮药用

3、于脂肪肝的治疗，显示了一定的疗效和特点，近年來向国家药监部门申请注册的用于治疗脂肪肝的屮药新药也为数不少。笔者对最近三年内(2005〜2007年)向国家食品药品监督管理局屮报的用于治疗脂肪肝的屮药新药悄况进行了梳理，结合自己近年来审评此类屮药新药的工作体会，对这些品种研究中存在的常见问题进行了归纳和分析，希望能为冇关工作提供一些参考。一、近年治疗脂肪肝中药新药的申报情况及特点据初步统计，从2005年至2007年，向国家药监部门巾报的用于治疗脂肪肝的中药新药共有21个(不计改剂型和仿制品种)，其屮申请临床试验18个，完成临床试验屮报

4、生产3个；21个品种中有2个为有效部位制剂，其余19个均为小药复方制剂。另外，国家食品药品监督管理局还受理了3个增加治疗脂肪肝适应症的补充中请，其中2个处于中请增加功能主治的临床试验阶段，1个己经完成增加适应症的临床试验申报生产。涉及的24个注册申请均为国产品种注册，未见进口注册品种；涉及的给药途径均为口服给药，具休剂型包括胶囊16个，颗粒剂5个，丸剂2个，片剂1个。分析上述品种情况，主要有以下几个特点：1、申报类别以中药复方制剂为主；即使其中的2个冇效部位制剂，也是冇效部位复方制剂，中报当吋按注册分类第5类中请注册，按现行的注册

5、管理办法，则应划归为注册分类笫6类的中药、天然药物复方制剂。申报阶段以申请临床试验为主；21个新药品种中，申请临床试验的占了85.7%。2、鉴于脂肪肝适应症的特殊性和临床实际情况，在给药途径方而，申报的新药均为口服给药，尚无注射给药、局部用药等非口服给药途径；而在口服制剂的剂型方面，以普通胶囊、颗粒、片剂等为主，未见缓、控释制剂、靶向制剂等特殊剂型或新的制剂工艺的申报。3、新药处方來源多样。有來源于临床医牛多年來治疗脂肪肝的临床经验方，有來源于批准为医院院内制剂使用多年的处方或协定方，有经过现代药理研究筛选确定的科研方，也有经过现

6、代药理研究确定的新的有效部位制剂。4、相关功能主治80%以上为活血化瘀、利湿祛湿、化痰导浊、疏肝，另见冇清热解毒、益气健脾、补益肝肾等功效。适应症大多笼统定为“脂肪肝”，中医证型多为痰瘀互结、湿热内蕴及肝郁脾虚等。二、治疗脂肪肝屮药新药研究屮存在的主耍问题及有关的分析和思考整体梳理和分析卜•述品种的研究和评价情况，并结合这些品种的具体技术审评经过，发现这些品种的研究中常见的问题主要有以下几个方面：1、临床定位不清晰，适应症欠明确。冃前，按相关专业委员会的疾病诊断标准及有关共识可以明确的是：①脂肪性肝病在临床上根据患者有无过量饮酒史

7、，分酒精性脂肪性肝病(酒精性脂肪肝)和非洒精性脂肪性肝病;②酒精性肝病临床诊断通常分为轻症酒精性肝病、酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化;③非酒精性脂肪性肝病一般在病理上分为单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化三种类型。近年來，洒梢性肝病(ALD)与非酒梢性脂肪性肝病(NAFLD)在屮国的发病率逐年上升，成为仅次于病-毒性肝炎的最常见的肝病,在临床上常见的是酒精性脂肪肝与非酒精性单纯性脂肪肝。准确的临床定位和适应症选择对于新药研究开发冇着极其重要的地位。在审评过程，我们发现由于未能对拟定的适

8、应症进行深入的了解和研究或由于其他种种原因，脂肪肝新药品种的临床定位常常不清晰，在适应症明确过程中，对酒精性肝病、脂肪性肝病、慢性肝病、肝损伤、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、单纯性脂肪肝等概念以及各种概念之间的关系未能理清，导致新药项目立题之初就出