中药新药药理毒理申报资料中的剂量问题讨论

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1、中药新药药理毒理申报资料中的剂量问题讨论正文：1　　中药新药药理毒理申报资料中的剂量问题讨论　　审评一部药理毒理组黄芳华　　任何药理毒理研究，剂量设计是关键。剂量设计科学、合理、准确，是试验成功的前提。笔者从几年的审评工作中，发现剂量问题（如剂量的表示方法、换算和剂量设计等）是中药新　　药药理毒理申报资料中的常见问题，现就此进行讨论。　　一、剂量的常用表示方法　　评价一个新药药理毒理研究剂量设计是否合理，首先需明确药物剂量的表示方法。化学药的药物剂量一般以重量/体重(mg/kg，g/kg)来表示，近年来用重量或活力/体表　　面积表示越来越多。中药目前也多采用的是

2、重量/体重的表示方法，但由于中药有不同类别，试验用受试物来源有所不同，故常见多种不同的表示方法，大致可归结为以下几种：　　1．中药复方制剂　　①以生药量（g生药/kg体重中药新药药理毒理申报资料中的剂量问题讨论正文：1　　中药新药药理毒理申报资料中的剂量问题讨论　　审评一部药理毒理组黄芳华　　任何药理毒理研究，剂量设计是关键。剂量设计科学、合理、准确，是试验成功的前提。笔者从几年的审评工作中，发现剂量问题（如剂量的表示方法、换算和剂量设计等）是中药新　　药药理毒理申报资料中的常见问题，现就此进行讨论。　　一、剂量的常用表示方法　　评价一个新药药理毒理研究剂量设计

3、是否合理，首先需明确药物剂量的表示方法。化学药的药物剂量一般以重量/体重(mg/kg，g/kg)来表示，近年来用重量或活力/体表　　面积表示越来越多。中药目前也多采用的是重量/体重的表示方法，但由于中药有不同类别，试验用受试物来源有所不同，故常见多种不同的表示方法，大致可归结为以下几种：　　1．中药复方制剂　　①以生药量（g生药/kg体重）表示：这是最常用的剂量表示法，无论是采用最后的制成品还是未加辅料之前的浸膏作为受试物，均可折合成生药量来表示。　　②以浸膏量（g浸膏/kg体重）表示：一些试验采用了未加辅料的浸膏来进行试验，采用了浸膏量的表示方法。但采用该种表

4、示方法时，需说明浸膏量相当于多少生药量，以便进行　　剂量间的折算。　　③以制成品量（g/kg体重或mg/kg体重）表示：有些试验直接以最后的制成品进行试验，如采用胶囊粉末、颗粒、片剂直接进行试验，可用制成品量来表示，这时也需说明　　每g（或mg）制成品相当于多少生药量。　　2．有效成分或有效部位类：　　一般可用提取物或有效成分量来表示（mg/kg体重或g/kg体重），也可用制成品量来表示。　　3．中药注射剂　　以药材投料者，可用生药量表示。以提取物投料者，可用提取物量表示。对于冻干粉针，除以上两种方法外，也可用制成品量表示。　　二、人与动物及不同动物间剂量的换算

5、　　人和动物、不同动物对同一药物的耐受性是不同的。一般来说，动物的耐受性要比人大，即单位体重的用药量动物比人大；不同动物也因动物大小不同也存在耐受性的差异。因此，临　　床前药理毒理试验设计时常涉及到人与动物之间、不同动物之间给药剂量的折算问题。关于剂量之间的折算，在多种试验参考书中均有描述，如《药理实验方法学》（徐叔云主编）、　　《中药药理研究方法学》（陈奇主编）、《中药新制剂开发与应用》（谢秀琼主编，人卫）、《新药临床前安全性评价与实践》（袁伯俊主编，军事医学科学出版社）等等，这些方法　　基本是围绕体表面积来折算，试验时可参考上述方法，在此不作详述。　　三、申

6、报资料中存在的几种问题　　1．剂量表示不清　　一些申报资料中给药剂量表示不清，给药剂量单位仅注明为“g/kg”，未明确是生药量、制成品量、中间体浸膏量还是提取物的量，或注明为浸膏量，但资料中未说明每g浸膏量　　相当于多少g生药量，因此无法判断剂量设计的合理性。分析造成这种情况的因素，可能有以下几种：①试验者未对剂量单位的描述加以重视，申报资料中交待不清或有所疏漏。②试　　验者本身不知生药量，因为目前许多药理毒理试验是申报单位委托其他单位完成，药理毒理与药学存在一定的脱离，委托者仅提供样品而未告之具体的处方用量，使得药理毒理试验者　　无法明确具体的给药剂量。　　针

7、对上述情况，建议在资料中注明给药量是指何种剂量，并重视说明受试物来源、配制方法等。　　2、剂量表示前后不统一　　有些资料剂量表示前后不统一，如药效学试验中采用“g生药/kg”，而长毒试验中却采用“g/kg”或“g浸膏/kg”。有些资料在剂量设计项下的临床拟用量与按处方量计　　算出来的结果不一致，有些则在不同的资料（药效、急毒或长毒）项下提供的临床拟用量不一致，因而常出现关于剂量倍数关系计算方面的错误。正因为这种计算错误，某些长毒试验　　资料中的剂量设计虽称已达临床拟用量的若干倍，但若按处方量折合的临床拟用量重新计算则相差倍数并不大，致使长毒试验剂量设计实际并不合

8、理。分析其原因可能有：资