新型降血脂药物_羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂

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1、DOI:10.13461/j.cnki.wna.002776国外医药抗生素分册，15(4),1994.7•305•新型降血脂药物一一羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂苏学惠综述(中国医学科学院医药生术物技研究所，北京）DOI:10.13461/j.cnki.wna.002776DOI:10.13461/j.cnki.wna.002776羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(HMG-C〇A-RI>是近年上市的一类新型的降血脂药物，由于这类药物针对病因，疗效显著，毒副作用少，耐受性好而受到广泛的重视和好评。1988年在米兰召开的胆固醇控制和心血管病的国际专题讨论会.上专

2、家们一致认为这类药物的发现和开发利用，是防治心血管病的一个突破性的进展。临床和病理学研究证明，高血脂病即高acetyl-CoA胆固醇血症是动脉粥样硬化和冠心病形成的主要原因。人体中约70%胆固醇由体内合成，其中50%以上在肝脏合成。因此抑制体内过多的胆固醇合成是防治心血管病的一种有效途径。胆固醇合成从乙酰辅酶A开始，大约经过20多个步骤最终合成胆固醇。其合成途径如图1所示。在这个合成途径中，已经查明HMG-CoA还原酶是控制合成速度的关键DOI:10.13461/j.cnki.wna.002776DOI:10.13461/j.cnki.wna.002776羟甲基戊二酰辅酶

3、AHMG-CoA-RICHMG-CoA)卜HMG-CoA还原酶COOHK3C^C/CH^CH2〇PPri2CDOI:10.13461/j.cnki.wna.002776DOI:10.13461/j.cnki.wna.002776i卜，、〇pp胆固酶（CholestmD期麻QCUblq曲l〇Q〇)田1胆固醇生物合成途径酶。因此抑制这个酶的活性，就能有效地减少或阻断体内胆固醇的合成，而达到防治高血脂病的目的。目前以这个酶为耙子，寻找有效的降血脂药物已成为新药研究的一个热门课题。HMG-CoA-RI的发现1976年日本远藤m等报道从桔青霉的代谢产物中发现一个具有抑制HMG-CoA

4、还原酶的活性物质ML-236B(Compactin)。进一步实验研究发现它在动物和人体内有很好的降胆固醇效果。1979年远藤等^拫道从红色红曲霉的发酵液中分离出一个更为强有力的HMG-CoA还原酶抑制剂，称为Mcmac-olinK。1980年Alberts⑶等报道从土曲霉的发酵液中发现一个HMG-CoA还原酶抑制剂，称为1^^11〇1111(1^01^5仏1：111)，后经八1-berts等研究证实vMjevinolin与MonacoluiK为相同的物质。1933年Serizawa〔4〕等报逍，通过微生物转化ML-236B而获得一个新的羟基化的化合物，称为普伐他汀(Pu

5、vaStatiii)=到目湔为止，报道从微生物代谢产物中发现的HMG-C〇A-RI有十几个，这些化合物中有几个已开发利用，它们的结构式如图2所示。这些化合物中除Compactin作为工具药外，其它三个已用于临床。Simvastatin〔5〕Nfevastatia(1)CCompactin)Lovastatin(2)Simvastatin(3)(Mevinolin,MonacolinK^Mevacor)'Synv»ti〇lm,Zocord)图2HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式是化学合成的洛伐他汀(Lovastatin)的类似物。HMG-CoA-R丨的临床效果临床研究表明，H

6、MG-CoA-RI具有显著的降血脂效果。一般可使血浆总胆固醇(TO下降30%〜40%，低密度脂蛋白（LDL)下降35%〜45%,甘油三_(TG)中等程度下降，还有升高高密度脂蛋白(HDL)的作用。明显的应答在两周内出现，4〜6周达到髙峰。连续治疗长期保持应答。每天单剂量給药晚上比早上好。洛伐他汀临床研究更为深入现以之为例作一介绍，洛伐他汀(mevuiolin)对家族型和非家族型高血脂病人进行多中心双盲研究⑷。结果表明给予4〇mg/qpm和4〇mg/bid,6周治疗，家族型和非家族型高血脂病者，TC分别下降24%、19%和34%.30%，LDL下降27%、21%和39%，T

7、G下降和12%、27%,HDL分别升岛10%、4%和8%、i3%。洛伐他汀与考来締胺(Cholestyramine)进行随机开放平行研究，与普罗布可(Probucol)进行双盲平行研究比较。两个研究昂艽选择具有高度心肌梗塞危险的高血脂病人°53。一项研究结果表明在降低TC,LDL和TG方面洛伐他汀明显地优于考来烯胺。考来烯胺是合成的树脂类药物，其作用方式主要是阻碍肠迫吸收胆固醇和促进胆固醇分解，由于其不是针对病因，而且临床用_大，价格昂贵，副作用大，常常引起肠道阻塞和严重的腹痛等而不是一个理想的药物。在另一项研究