新型含氟羟甲基戊二酰辅酶a还原酶抑制剂的分子设计

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1、；１０２５９，学校代码密级：公开？Ｉ．上海应用技术学院硕±学位论文Ｉ题目：新型含氣餐甲基戊二醜辅酶Ａ还原酶抑制剂的分子设计英文题目：ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｓｉｇｎｏｆＮｏｖｅｌＦｌｕｏｒｉｎａｔｅｄＨｙｄｒｏｘｙｌ－ＩｎｈｍｅｔｈｙｌＧｌｕｔａｒｖｌＣｏｅｎｚｙｍｅＡＲｅｄｕｃｔａｓｅｉｂｉｔｏｒｓ；化学工程与技术专业．学院：化学与环境工程学院研究方向：制药工程（新药的设计与合成）姓名王志？指导教师；稻利平副教授

2、二０—五年五月二十五日学校代码：１０２５９密级：公开上海应用技术学院硕：ｔ学位论文题目：新型含氣径甲基戊二醜辅酶Ａ还原酶抑制剂的分子设计英文题目；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ０货；枠ｏｆＮｏｖｅｌＦｌｕｏｉｉｎａｔｅｄＨｖｄｒｏｘｖｌ－ｍｅｔｈｙｌＧｌｕｔａｒｖｌＣｏｅｎｚｖｍｅＡＲｅｄｕｃｔａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；化学工程与技术专业学院：化学与环境工程学院研究方向；制药工程（新药的设计与合成）姓名壬志指导教师：稍利平副教授二０

3、—二五年五月十五日上海应用技术学院硕±学位论文第Ｉ页作者声明。，我郑重声明：本人恪守学术道德，崇尚严谨学风所成交的学术论文是导师的悉也指导下完成，独立进行研究工作所取得的结果。除了文中标明的引用内容之外，本文不包含别人学位论文中的任何发表或者撰写的内容。本文为本人在导师的指导下所撰写，并对自己所写内容负责。论文作者签名：年ｒ月咐ＪＶ第ｎ页上海应用技术学晓硕±学位论文学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学位论文保留并向国家有关部口或机

4、构送交论文的复印件和电子版。允许论文被查阅和借阅。本人授权上海应用技术学院可Ｗ将本学位论文的全部、内容或部分内容编入有关数据库进行检索，可［＾＾采用影印缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。Ｓ°本学位论文属于—＾不保密■学位论文作者签名：指导教师签名：４！各／皆年月Ａ曰年Ｘ月乂曰心少上海应用技术学院硕±学位论文第ＩＩＩ页新型含氣姪甲基戊二敌辅酪Ａ还原巧抑制剂的分子设计摘要二酷辅酶Ａ还原酶ＨＭＧＲ是人一经甲基戊（）、昆虫和其他生物体内普遍存在的类蛋白酶一，它不仅是人体中胆固

5、醇自我合成路线中的第步限速敵而且还是昆虫体内重要一保幼激素曲合成的重要限速酶激素（。因此它的抑制剂不仅是治疗也血管疾病的重要）的药物（ｓｔａｔｉｎｓ，而且还可Ｗ成为潜在的新型农药。本论文中首先通过计算机辅助药物设）３Ｄ－ＳＡＲ计中的Ｈ维定量构效关系（Ｑ，分子对接和分子动力学等计算模拟技术对收集的）２０ＨＭＧＲ。ＨＭＧＲ１个抑制剂进行研究分别建立了酶抑制活性，抑制肝脏细胞合成胆３Ｄ－ＳＡＲ模型固醉活性与药物选择性的Ｑ，最佳的比较分子力场分析（ＣｏＭＦＡ和比较分）２２＝＝＝子相似性分析〇：〇ＭＳＩＡ模型的相关

6、性结果分别是；０．５５８０．９７７和０．５８２）ｑ，ｑ，２２２＝＝＝＝＝＝＝＝０１５９０７１１Ｓ．９９０．６０．９８〇和０．６的．９０．６０．９７９和０．５６；ｑ，ｑ；ｑ，ｑｐ，＝０．９７１，ＨＭＧ民。根据五种力场等值图分析可知在抑制剂结构中的脂肪链相应位置引入巧电性大的原子或者基团可提高抑制剂的活性，比如引入含氣基团。此外，分子对接分析结果可知，Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ类似物结构中与母核连接的Ｈ个芳环结构形成的Ｈ个疏水中也与ＨＭＧ民结合位点中的对应位置的疏水性氨基酸残基形成相互作用。分

7、子动力学＂＂一模拟进步验证了分子对接的结论，并在分子动力学稳定构象基础上，提出了蜗子模型。再运用同源建模３Ｄ－ＳＡＲ等模拟方法对烟草天蛾，分子对接，分子动力学模巧和Ｑ的ＨＭＧＲ结构和课题组合成并测试抑制昆虫ＪＨ体内合成的偕二氣他汀类类似物进行初步研究，结果显示：可Ｗｉ过人的ＨＭＧＲ晶体结构模建昆虫的ＨＭＧＲ＾维结构，分子对接分析结果表明他汀类分子与昆虫ＨＭＧＲ■的结合方式与人的ＨＭＧＲ■结合方式不同，对比抑制ＨＭＧ艮的ＩＣｓｏ值表示，初步说明ＨＭＧＲ可Ｗ作为农药新鞭点的猜想是成立的，再通过分子动力学模拟

8、结果中ＡＧ一ｂＭｎ自由能大小进步验证了这个猜想。所得的结论ｇ不仅对设计出高的酶活性一种，选择性和安全性ｓｔａｔｉｎ药物提供指导，而且可Ｗ为开发新的绿色农药给予一定的理论指导。关键词：偕二氣基团；他汀类：药物设