羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA

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1、羟甲基戊二酸辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂的药代动力学HMG-CoA亲脂性CYP450抑制剂存在时浓度增加辛伐他汀是3A4/2D6是洛伐他汀是3A4是普伐他汀否无否阿伐他汀是3A4是西立伐他汀是3A4/2C8是氟伐他汀是2C9是红霉素+洛伐他汀→多器官毒性73岁男性使用洛伐他汀20mg/日7年被给予6疗程红霉素（2周内9g）用于预防亚急性细菌性心内膜炎（镶齿冠、补牙）最后1剂红霉素后1日：周身肌肉无力，食欲减退，恶心，呕吐WongPWKetal.SouthMedJ,1998;91:202-205.红霉素+洛伐他汀→多器官毒性（续）最后1剂红霉素4日后以主诉肌肉无力和腹胀入急诊室产生横纹

2、肌溶解，急性肾功能衰竭，胰腺炎，肠梗阻和升高的肝功能测试值（好消息？他的总胆固醇为113mg/dl）他在加强监护病房（ICU）中度过了10天，但幸存下来WongPWKetal.SouthMedJ,1998;91:202-205.食品药品监督管理局（美国）近日对辛伐他汀标签的更改临床试验中，6%使用辛伐他汀80mg/日+胺碘酮的病人报告肌病（抑制CYP2D6？）当戊脉安与辛伐他汀20-80mg/日联合使用时，肌病的风险增加10倍（但风险小于1%)CYP3A4强效抑制剂增加辛伐他汀引起的肌病的风险食品药品监督管理局（美国）近日对辛伐他汀标签的更改避免辛伐他汀与以下药物联用：伊曲康唑，同康唑，奈

3、法唑酮，HIV蛋白水解酶抑制剂，红霉素，克拉霉素或葡萄柚汁（>1升/日）避免剂量高于10mg/日的辛伐他汀与以下药物联用：环孢霉素，吉非罗齐，烟酸避免剂量高于20mg/日的辛伐他汀与以下药物联用：乙胺磺呋酮，戊脉安（其它CYP2D6抑制剂？硫氮酮？）硫氮酮+洛伐他汀：数量级的高度可变性在一项4种方法的随机交叉研究中，10位健康的受试者使用：20mg洛伐他汀或普伐他汀单独使用每种史达丁类药在预先使用硫氮酮240mg/日2周后使用硫氮酮使洛伐他汀曲线下面积（AUC）增加257%；对普伐他汀无作用AzieNEetal.ClinPharmacolTher1998;64:369.硫氮酮+洛伐他汀：数量级

4、的高度可变性AzieNEetal.ClinPharmacolTher1998;64:369.洛伐他汀曲线下面积（AUC）1000800600400200012345678910均值药物相互反应错误A+B开具处方者的知识计算机监测药剂师的知识患者风险因素遗传药理学患者教育监控无不良药物反应HanstenPD,HornJR.Modifiedfrom:JamesReason,HumanError,1990药物使用CYP450系列药物代谢同功酶的人种差异同功酶人种差异CYP2C9在1-5%的高加索人、<2%的非裔美国人或韩国人中活性弱CYP2C19缺乏：~20%的亚洲人和2-5%的高加索人CYP2D

5、6缺乏：~8%的高加索人、1-3%的非裔美国人、~1%的亚洲人LevyRH,ThummelKE,TragerWF,HanstenPD,EichelbaumM.MetabolicDrugInteraction,LippincottWilliams&Wilkins,2000.人类CYP450同功酶的基因变异在CYP450系列酶中已发现大量遗传上变异的等位基因CYP1A2=7个等位基因CYP2C=14个等位基因CYP2D6=70个等位基因CYP3A4=4个等位基因大部分变异的等位基因在药物代谢中的功能未知MacLeodSLetal.ClinChemLabMed2000;38:883-887CYP2D

6、6代谢途径对辛伐他汀安全性的影响CYP2D6途径具有多态性无有功能的酶5-10%高加索人1-2%非裔美国人抑制剂包括奎尼丁氟西汀/帕罗西汀乙胺磺呋酮苯海拉明利托那韦特比萘芬MulderABetal.ClinPharmacol2001;70:546-51N=881007550250野生型/野生型野生型/突变型突变型/突变型17%46%80%苯海拉明↓万拉法新在快代谢型个体而非慢代谢型个体中的代谢9位快代谢型（EM）受试者和6位慢代谢型（PM）受试者给予万拉法新18.75mg同时使用或不使用苯海拉明50mg（每人一日两次、使用4剂）苯海拉明降低万拉法新在EM中的口腔清除，但这一效应在PM中不表

7、现LessardEetal.JClinPsychopharmacology2001;21:175-184.万拉法新清除120100806040200EMPM万拉法新单独万拉法新+苯海拉明药物相互反应错误A+B开具处方者的知识计算机监测药剂师的知识患者风险因素药物使用患者教育监控HanstenPD,HornJR.Modifiedfrom:JamesReason,HumanError,1990无不良药