索非布韦合成路线图解

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1、第25卷第2期中国药物化学杂志Vol.25No.2p．1532015年4月总124期ChineseJournalofMedicinalChemistryApr.2015Sum124文章编号:1005－0108(2015)02－0153－03DOI:10．14142/j．cnki．cn21－1313/r．2015．02．015索非布韦合成路线图解*杨龙(YANGLong)，展鹏(ZHANPeng)，刘新泳(LIUXin-yong)(山东大学药学院药物化学研究所化学生物学教育部重点实验室，山东济南250012)中图分类号:Ｒ914文献标志码:A［6］索非布韦(sofosbuvir)，

2、化学名为(S)-2-和BzCl反应后得到化合物6。收率为(((S)-(((2Ｒ，3Ｒ，4Ｒ，5Ｒ)-5-(2，4-二氧代-3，4-47.3%。该方法收率较高，但路线较繁琐。［6］二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋方法4:由化合物1与2-溴丙酸乙酯经喃-2-基)甲氧基)磷酰化苯氧基)氨基)丙酸异丙Ｒeformatsky反应得到化合物11，11经氧化得到［11］［12］酯。它是一种新型HCV抑制剂，作用靶点为12，12在DAST作用下得到13，13在Me-HCVNS5B聚合酶，通过干扰病毒遗传物质ＲNALi或者MeMgBr作用下得到14，14经BzCl保护的

3、合成从而终止HCV的复制［1］。该药由美国吉［6］羟基后环合得到5，5再与BzCl反应得到6。［5，16］利德(Gilead)公司研发，并且于2013年12月6方法5:化合物3与氯化亚砜在冰水浴日上市，商品名为Sovaldi。索非布韦用于治疗下形成环状亚硫酸化合物，进一步在2，2，6，6-四［2－3］慢性丙型肝炎(CHC)，是目前唯一的以甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)催化剂作用下氧化NS5B聚合酶为靶点的上市药物，与其作用机制成化合物20，20不经纯化处理并且在四乙基氨相同的其他药物因毒性问题在临床试验的过程中氟化物(TEAF)的乙腈溶液的作用下生成氟取代［4］已终止或延迟。化

4、合物，进一步在浓盐酸的作用下水解生成化合［5］本文综述了索非布韦及其中间体的合成，合物21，21再经苯甲酰化得到化合物6。总收率［4－16］成路线见图1。为37.6%。该反应中化合物20的生成通过有高重复性和高收率的两步合成法得到;氟取代的方1化合物6的合成法用四烷基氨氟化物系列进行，其中四甲基氨氟［6］方法1:以(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊化物反应活性很好但可溶性不好，改用四乙基氨环-4-甲醛(1)为原料经Wittig反应得到化合物氟化物(TEAF)的乙腈溶液或二氧六环溶液得到［13］2，2经Sharpless不对称双羟基化反应(AD)解决;硫酸酯的水解用浓硫酸催化反

5、应不彻底，用［5］得到化合物3，3和苯甲酰氯(BzCl)反应得到化浓盐酸可以得到理想的反应。合物4，4在二乙胺基三氟化硫(diethylaminosul-上述合成化合物6的方法中，方法1和方法furtrifluoride，DAST)的作用下在乙腈、水和三氟2总体上收率较低，合成较复杂。方法3的收率乙酸的混合溶液中反应，然后共沸蒸馏得到化合较高，路线较长。方法4比方法1和方法2的收［6］物5，5在BzCl的作用下得到化合物6。总收率高，但所用试剂危险性比较高，反应条件比较苛率为18.6%。刻。方法5比方法1和方法2的收率高，所用试［6］方法2:由化合物3在乙醇-盐酸中反应得剂较常见

6、，反应条件比较温和。到7，再经过BzCl和DAST两步反应得到化合物［6］2化合物17的合成6。总收率为19.6%。［6］［6，10］方法3:由化合物7经DAST、乙醇-盐酸方法1:以木糖(22)为原料，经10步反收稿日期:2014－11－11作者简介:杨龙(1988－)，男(汉族)，河北邯郸人，硕士研究生，Tel:13210548768，E-mail:yanglongai@hotmail．com;*通讯作者:刘新泳(1963－)，男(汉族)，山东青岛人，博士，教授，博士生导师，从事抗病毒药物的设计、合成与活性研究，Tel:(0531)88382005，Fax:(0531)883

7、82548，E-mail:xinyongl@sdu．edu．cn。154中国药物化学杂志第25卷［10］［10］应得到化合物17，此法原料易得，但过程冗得到17，该方法较以上方法合成难度大，原料长，收率较低(低于4%)，操作繁琐。不易得，收率较低(低于4%)。［6，10］［14，16］方法2:以胞苷(23)为原料，经4或5步方法4:由化合物6在Ｒed-Al催化下得［10］［14］4反应得到17，该方法较方法1简便，但操作过到16，再经过与N-苯甲酰基胞嘧啶的取代反［15］程难度较