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1、分类号：R737.9单位代码：10159密级：公开学号：201010174博士学位论文中文题目：家族及散发性乳腺癌BRCA1与FANCD2相关性研究英文题目：RelationofBRCA1andFancd2geneinfamilialandsporadicbreastcancer论文作者：冯亮指导教师：金锋教授学科专业：肿瘤学完成时间：2018年10月中国医科大学博士学位论文家族性及散发性乳腺癌BRCA1与FANCD2相关性研究RelationofBRCA1andFancd2geneinfamilialandsporadicbreastcancer论文作者冯亮指导教师金锋教授申请学位医学
2、博士培养单位第一临床学院一级学科临床医学二级学科肿瘤学研究方向乳腺癌早期诊断和治疗论文起止时间2011年4月—2018年10月论文完成时间2018年10月中国医科大学（辽宁）2018年10月I中国医科大学学位论文独创性声明本人郑重声明：本论文是我个人在导师指导下独立进行的研宄工作及取得的研宄成果，论文中除加以标注的内容外，不包含其他人或机构己经发表或撰写过的研宄成果，也不包含本人为获得其他学位而使用过的成果。对本研宄提供贡献的其他个人和集体均已在文中进行了明确的说明并表示谢意。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。论文作者签名：曰期年Ｍ＞日中国
3、医科大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的原件、复印件和电子版，允许学位论文被查阅和借阅。本人授权中国医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。保密（），在＿年后解密适用本授权书。（保密：请在括号“”内划Ｖ）论文作者签名：指导教师签名：Ｉ日期年加日期：年〇月日丨中国医科大学博士学位论文摘要前言：家族性乳腺癌指的是两个同一家族成员患有乳腺癌的情况。而具有明确遗传因子的乳腺癌则
4、被称为遗传性乳腺癌，占乳腺癌人群的5-10％。大多数遗传性乳腺癌与BRCA1和BRCA2有关。除BRCA1/2外，还有其他已知的乳腺癌易感基因，如p53、PTEN、ESR1、FGFR2和TOX3等，与这些基因突变相关的乳腺癌被[1,2,3]归类为遗传性乳腺癌。范可尼贫血（FA）是一种累及造血干细胞的常染色体隐性遗传性疾病，临床表现复杂多样。基因分型发现其至少有19个亚型(FANCA,FANCB,FANCC,FANCD1,FANCD2,FANCE,FANCF,FANCG,FANCI,FANCJ,FANCL,FANCM,FANCN,FANCO,FANCP,FANC,FANCQ,FANCR,F
5、ANCS和FANCT，其中至少12个基因[4,5]已被克隆，这些基因可以解释差不多所有的FA病例。目前的研究发现，由FA基因编码的蛋白质可以相互协调，通过“FANCONI贫血/BRCA途径”调节DNA损[6,7]伤修复。FANCD2与BRCA1是FANCONI贫血/BRCA通路中重要的组成成分。DNA突变是人类许多肿瘤疾病的主要原因。其直接原因主要是由不同类型的DNA损伤引起的，而不同因素引起的DNA损伤可以通过不同的修复途径进行修复[8,9]。DNA修复中的遗传缺陷也是许多遗传性疾病的分子基础，这些患者通常具备[10]极高的肿瘤易感性。有研究发现，乳腺癌相关的致癌基因BRCA1/2可与
6、其他肿瘤抑制基因（如FA基因）形成复合物，通过同源染色体重组的方式调节基因修复[11,12]以防止肿瘤发生。目的：了解BRCA1与FANCD2基因在家族性、散发性乳腺癌及良性组织中表达情况及研究两者是否具有相关性。探讨两种基因在FA/BRCA通路中的作用。研究FANCD2的泛素化在散发性乳腺癌中的情况，探讨FANCD2泛素化在疾病进展过程中的作用。对所有恶性病例进行随访，分析伴有BRCA1、FANCD2基因表达和Fancd2泛素化差异的乳腺癌患者的病理学特点及愈后情况有何不同。材料与方法：采用免疫组化SP法检测家族性、散发性乳腺癌及乳腺癌良性增生共计335例蜡块组织中BRCA1及FANC
7、D2蛋白的表达，研究BRCA1及FANCD2在不同组织中的表达情况。采用WesternBlot技术检测56例散发性乳腺癌中FANCD2的蛋白水平及泛素化程度。收集所有乳腺癌病人的临床病理资料并随访病III中国医科大学博士学位论文人的预后情况，分析BRCA1和FANCD2的表达，以及FANCD2的泛素化程度与家族性和散发性乳腺癌预后的关系，并结合TCGA数据库验证本次实验结果。结果：1、病例特征良性肿瘤组共47名女性，中位年龄46岁（
