缓控释制剂的设计-郑梁元教授

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1、缓控释制剂设计基础郑梁元缓控释制剂的优点1.增加药物的有效利用度；2.减少用药频率，增加用药的依从性；3.最大限度减少毒副作用；GeneralconsiderationsDrughalf-lifeTmaxDrugsolubilityPre-systemicstabilitySystemicstabilityModifiedReleaseOralDeliveryLimitation1.Costperunitdose;2.In-vitro/in-vivoissues“Dosedumping”;3.RateoftransitthroughtheGIT;4.Ifd

2、osageislodgedatasiteintheGIT,itmaycauselocalirritation;5.Anincreasedpotentialforfirstpassmetabolism;6.NotalldrugsuitableforSRsystem.处方前的思考1.生理学的了解*药物在胃肠道停留时间；*药物的作用部位；*药物在胃肠道的稳定性；*药物的首过作用；*食物对药物吸收的影响；1.生理学的了解2.药物的理化性质**符合Lipinskis’5原则；*LogP≤5；*分子量<500；*氢键供体（NHorOH)少于5个；*氢键受体（NorO)

3、少于10个；2.药物的理化性质**适当的水溶性；**pKa在4–10之间；**Caco2细胞渗透优于甘露醇；渗透度与浓度对吸收的影响ClassSolubilityPermeabilityIhighhigh“..theratelimitingstepfordrugabsorptionisgastricemptying”IIlowhigh“..drugdissolutionmaybetheratelimitingstepfordrugabsorption..”IIIhighlow“..alimitedinvivo-invitrocorrelation”duet

4、olowpermeabilityIVlowlow“..presentsignificantproblemfororaldelivery”Ref:AmidonG,LennernasH,ShahVP,CrisonJR;Pharm.Res.12(3)1995,413-420TheFDAGuidancetoIndustry:DissolutiontestingofImmediatereleasesolidoraldosageforms,1997Highsolubilityrequires:1.Thedosedividedbythesolubilitybelesst

5、hanorequalto250mL;2.85%dissolutionisachievedatpH1-8within15minutes.Highpermeabilityrequires:Bioavailabilityis≥90%ofdose.IVIVCExpectationsandBCSClassIVIVCExpectationIIVIVCifdissolutionrateisslowerthangastricemptyingrate.Otherwise,limitedornocorrelationisexpected.IIIVIVCexpectedunle

6、ssdoseisveryhighorsolubilitylimitedabsorptionIIIPermeability(absorption)isratelimiting.NoIVIVCexpected.IVLimitedornoIVIVCexpectedBCSandDissolutionClassISinglepointifNLT85%Qin15’;MultiplepointsifQ<85%in15’;IIMultiplepoint;IIISameasclassI;IVSameasclassII.EmptyandDissolutionT1/2(empt

7、y)在空腹情况下一般为15-20钟；若15分钟内溶出85%（0.1NHCl)的制剂，则其吸收行为与溶液剂相似，不会有生物利用度问题；若溶出慢於胃空，一般需要多个点与多种介质考察溶出行为。渗透度RateofAbsorptionP=SurfaceArea×ConcentrationR=K2R:肠道半径，K:吸收速度常数；单位：Sec-1.cmDissolutionNumber(Dn)transittimetransittimeDn==dissolutiontime1/kDn>1：溶出主速DissolutionNumberr0：初始粒子半径；D：扩散系数；ρ：固

8、体密度；Cs：药物的饱和溶解度；Q：体积流速；R：肠道半径；L：肠