缓、控释制剂研究现状

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1、缓、控释制剂研究现状与临床注意事项金涌前言• 对于开发周期短、投入低、经济风险低、技术含量高而附加价值显著提高的新剂型愈来愈被制药工业所看重。口服缓释、控释制剂是国内外医药工业发展的重要新剂型之一。109.52%57.42%32.34%504                                       667                                   1050                                   220025002000150010005000120.00%1

2、00.00%80.00%60.00%40.00%20.00%0.00%2001200320052010亿美元药物传输系统发展全球新制剂创新药物产品市场年销售额增长率• 随着辅料工业的不断发展，国内缓、控释制剂品种也在不断增加，品种的种类也越来越多。• 2000年以来，药物新剂型与新技术已进入了一个全新的阶段。缓、控释技术缓释制剂的定义系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，其与相应的普通制剂比较，每24小时用药次数应从3～4次减少至1～2次的制剂缓、控释制剂与普通制剂比较减少用药次数减少血药浓度的

3、波动减少副作用减少总治疗费用四少◇吸收和排泄速度不能太快或太慢(1h 24h)◇给药剂量应较小 (<1g)◇应具有大的治疗窗，吸收规则，最好整个肠道吸收。阻滞剂骨架材料增粘剂★疏水性强的脂肪、蜡类★肠溶包衣材料：如CAP、HPMCP等★溶蚀性骨架材料★亲水性骨架材料★不溶性骨架材料增加粘度，减慢扩散速度延缓吸收，如明胶、PVA等包衣小丸亲水性骨架片胃漂浮片渗透泵片亲水性骨架片胃漂浮片• 片剂密度小于胃液，给药后漂浮在胃液上，延长胃中停留时间，随片剂缓慢溶蚀而释药。如盐酸二甲双胍缓释片渗透泵片• 组成：药物贮库、半透

4、膜、能量、释药小孔•••••溶出扩散溶蚀、扩散与溶出相结合渗透泵离子交换一、溶出原理• 药物的溶出可用Noyse-whitney方程表示：dCSD=(C s − C )dtVh• 其中： : dC/dt:溶出速度；S: 固体的表面积；D：药物的扩散系数；V：溶出介质的体积；h：扩散层厚度；CS:药物溶解度即药物饱和溶液的浓度；C：t时间药物浓度。• 以Noyse-whitney方程为原理,制备缓、控释制剂的方法有三种与高分子化合物生成难溶性盐类将药物制成溶解度小的盐类或酯类控制颗粒大小dCdt= kSC s将药物制成溶解度小的

5、盐类或酯类例如：青霉素钾盐 + 普鲁卡因→青霉素普鲁卡因盐作用时间由5h延长到12h。青霉素钾盐 + 二苄基乙二胺→青霉素二苄基乙二胺盐作用时间由5小时延长到4周。与高分子化合物生成难溶性盐类• 胰岛素+鱼精蛋白+锌→形成的复盐等等均可延效。• 鱼精蛋白锌胰岛素（胰岛素半衰期只有9min）药效从6h延长到18-24h。人工合成牛胰岛素结晶胰岛素双聚体分子点线模型控制颗粒大小• 例如：超慢性胰岛素锌晶粒大约10μm，在体内作用时间为30h；• 半慢性胰岛素锌晶粒不超过2μm，在体内作用时间为12-14h。• 再如：口服微粉化的阿司匹

6、林8h后排泄到尿中的水杨酸的量为203.4mg；• 而服用相同剂量未经微分化的阿司匹林8h后排泄到尿中的水杨酸的量仅为149.9mg。二、扩散原理• 主要理论依据是Ficks第一扩散定律：dMADKΔC=dtL• 其中：dM/dt：释放速度； A：表面积；D：扩散系数；K： 药物在膜与囊心之间的分配系数；L： 包衣厚度；C： 膜内外药物浓度之差。• 以扩散作用为主，释放药物有三个过程：3.通过聚合物骨架扩散1.通过水不溶性膜扩散2.通过含水性孔道的膜扩散利用扩散原理，制备缓、控释制剂的方法：包衣制成微囊制成不溶性骨架片增加粘度以降低

7、扩散速率制成乳剂制成植入剂包衣是古老的制剂工艺，在丸、片剂中占有重要地位，在长效口服制剂中尤其突出。包衣既可用于完整的制剂，也可以用于颗粒。•不同包衣小丸血药浓度-时间曲线示意图制成微囊• 微囊的释药原理：• 微囊的囊膜是半透膜，在胃肠道中，水份可进入囊内，溶解囊内药物形成饱和溶液，然而扩散于囊外的消化液中而被机体吸收。释药速度由囊膜的厚度、孔径及弯曲程度所决定。囊材囊心物微囊制成不溶性骨架片适合的药物：水溶性药物制备工艺：★ 将药物与塑料混合；★ 将药物与塑料混合后，用有机溶媒制软材，制颗粒；★ 将药物溶于塑料的溶液中，溶媒蒸

8、发即成为药物在塑料的固体溶液，制粒后压片。骨架材料：乙基纤维素、聚乙烯、聚乙烯乙酸脂、硅橡胶等不溶性的无毒塑料。不溶性骨架片的释药特点★释药情况与生理状态（如胃肠蠕动、pH差异、消化液中的电解质及酶的含量等）关系较小，故释药比较稳定