6临床药物治疗学第六章疾病对临床用药的影响

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1、第六章疾病对临床用药的影响学习要求掌握：①疾病对药物吸收、分布、代谢、排泄影响②疾病引起受体数目和受体敏感性的变化；③肝脏疾病、肾脏疾病时的用药注意。熟悉：肝脏疾病时应控制使用的药物。了解：疾病引起受体后效应机制的变化。影响药物效应的因素药物方面：剂量、剂型、给药途径、给药时间、次数和疗程、药物相互作用机体方面：生理因素（年龄、性别等）、遗传因素、心理因素、病理因素、机体对药物反应性等。疾病→病理生理变化→药动学、药效学变化→疗效、不良反应改变。临床上常需要调整给药剂量间隔途径，以避免严重毒性并达到预期的疗效。第一节疾病对药动学的影响一、疾病对药物吸收的影响二、疾病对药物分布的

2、影响三、疾病对药物代谢的影响四、疾病对药物排泄的影响一、疾病对药物吸收的影响（一）消化道疾病1、改变胃排空时间→药物吸收速度2、改变肠蠕动→药物吸收量3、改变胃肠道分泌功能：胆汁分泌多少→脂溶性药物吸收胃酸分泌多少→弱酸弱碱性药物吸收一、疾病对药物吸收的影响（一）消化道疾病1、改变胃排空时间→药物吸收速度↓↑胃排空减慢：创伤手术后、抑郁症、帕金森病等胃排空增快：消化性溃疡、甲亢、小肠憩室、焦虑症等2、改变肠蠕动肠蠕动增快减慢(如肠炎便秘)→药物吸收量↓↑3、改变胃肠道分泌功能胆汁缺乏→脂溶性药物吸收量↓胃酸缺乏→弱酸性药吸收量↑,弱碱性药吸收量↑一、疾病对药物吸收的影响（

3、二）肝脏病变门脉高压症→小肠粘膜水肿→药物吸收减慢肝硬化门脉吻合肝内侧枝循环→首过消除降低（三）肾功衰竭①消化功能紊乱②低蛋白血症→血中游离药物浓度↑③脱盐脱水→肌肉和肠壁血流量↓④肾脏转化功能↓→VitD活化障碍→钙吸收↓（四）循环衰竭①心力衰竭→胃肠血流量↓②周围循环衰竭如休克→皮下及肌肉血流量↓二、疾病对药物分布的影响（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率慢性肝肾疾病、营养不良等→血浆蛋白含量↓→药物血浆蛋白结合率↓→血中游离药物浓度↑→分布容积增大。（二）疾病改变体液pH值炎症、缺血缺氧→血浆pH值改变→药物血浆蛋白的结合率及药物解离改变。（三）心、肾衰改变药物分布（三）心、

4、肾衰改变药物分布肾衰：大量蛋白尿→白蛋白丢失白蛋白结构改变,结合力↓酸性药物与蛋白结合率明显↓代谢产物竞争蛋白结合点球蛋白比例↑,与球蛋白结合的药物结合量↑(如奎尼丁)心衰：组织血流量↓→药物分布容积减小三、疾病对药物生物转化的影响（一）肝脏疾病的影响一般来说,药物代谢受影响的程度与肝病的严重程度成正比。肝脏疾病时，肝药酶数量与活性、肝血流量、肝细胞总数与功能、门脉血流分布等发生改变，导致：①多数药物生物转化↓,t1/2↑→药效↑/毒性↑②有些药物在肝脏活化↓→疗效↓，如泼尼松③有些药物肝脏首过消除↓、生物利用度↑，如利多卡因、普萘洛尔、维拉帕米、水杨酸类、吗啡、哌替啶等肝硬化时普萘

5、洛尔血药浓度变化普萘洛尔血浆浓度（g/L）肝硬化正常h（二）肾脏疾病(肾功不全)的影响1、肾脏CYP活性改变→多种药物代谢受影响：氧化反应↑→苯妥英代谢↑、血浓↓还原、水解、乙酰化反应↓→氢化可的松还原、D3羟化、胰岛素水解、异烟肼与SN乙酰化↓2、胆碱酯酶活性↓→琥珀胆碱普鲁卡因降解↓3、肾功不全还可影响药物在肝脏的转化(如抑制乙氯维诺在肝脏代谢、阿托品和头孢哌酮肝代谢代偿性↑)。三、疾病对药物生物转化的影响三、疾病对药物生物转化的影响（三）其他疾病的影响各种呼吸系统疾病→泼尼松龙的肝代谢加快；慢性哮喘→甲苯磺丁脲的代谢加快；急性肺水肿伴严重呼吸功能不全→肝血流量↓→多种药物代

6、谢减慢。心力衰竭→肝、肾血流量↓→药物消除减慢甲亢甲减→药物代谢加速减慢（四）疾病对CYP活性的影响●汉族乳腺癌→CYP3A4活性↑↑→长春碱类、BZ类、钙拮抗剂等代谢↑●1型糖尿病→CYP1A2活性↑→安替比林清除迅速●2型糖尿病→CYP3A4活性↓→尼索地平、利多卡因等清除↓●胆汁淤积→CYP含量显著↓●充血性心衰→肝脏血流↓→CYP活性↓（四）疾病对CYP活性的影响●肥胖症→CYP3A4活性↓；CYP2E1活性↑→对乙酰氨基酚、乙醇清除↑●晚期肾病→CYP3A4和CYP2C9活性显著↓●急性炎症/手术后、晚期癌症→CYP3A4活性↓●严重呼吸系统感染→CYP1A2活性↓→阿

7、米替林、β阻断药、利多卡因等清除↓四、疾病对药物排泄的影响（一）肾脏疾病的影响1、肾小球滤过率改变●急性肾炎严重肾缺血→肾小球滤过率↓→药物排泄↓→血浓↑→药效↑●肾病综合征→低蛋白血症→药物游离浓度↑→经肾小球滤过↑肾小球滤过膜损伤→游离型和结合型药物均可滤出（一）肾脏疾病对药物排泄的影响2、肾小管分泌功能改变●肾功不全→肾小管分泌功能↓→弱酸弱碱性药物经肾小管排泌↓→血浓↑→药效毒性↑●肾病酸中毒→内源性酸性产物竞争抑制酸性药物的排泌。注意：有机