《抗骨质疏松药》ppt课件

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1、抗骨质疏松药中山大学中山医学院药理何进hejin@mail.sysu.edu.cn全身骨量减少为特征的代谢性骨病：超微结构退变骨强度降低骨的脆性增加骨折危险性增加第一节骨质疏松Osteoporosis常见的骨折部位破骨细胞吸收骨产生的酶可以降解、吸收矿化的骨质成骨细胞分泌胶原形成类骨质参与骨重建（remodeling）的细胞成年期骨组织的骨重建（remodeling）过程破骨前体细胞，骨表面静止期；②③成熟破骨细胞活化骨吸收；④骨吸收偶联期：破骨细胞介导的成骨细胞成熟过程；⑤骨形成期，类骨质分泌；⑥⑦骨矿化骨质疏松

2、的发病机制及防治原理骨吸收增强骨形成不足骨吸收抑制剂骨形成促进剂骨矿化促进药第二节骨吸收抑制药antiresorptivedrugs双膦酸盐（Bisphosphonates）降钙素(Calcitonin)雌激素（Estrogen）雌激素受体调节剂(SERMs)（SelectiveEstrogenRecepterModulators)依普黄酮(Iprioavone)一、双膦酸盐Bisphosphonates是目前最重要的一类抑制骨吸收的药物焦膦酸盐在体内很快被酶水解不能临床使用双膦酸盐可抵抗酶的水解长期吸附于骨表面，抑

3、制破骨细胞介导的骨吸收双膦酸盐的化学结构【药代动力学】口服吸收少，吸收量低于3%；50%被吸收的药物主要被骨骼摄取，其余的药物以原形从肾排泄；与骨的羟磷灰石有着很强的亲和力----保留在骨表面长达数年，缓慢释放；【作用机制】：双膦酸盐存在于骨吸收部位→破骨细胞吞噬双膦酸盐→双膦酸盐在破骨细胞内转化为活性产物→灭活破骨细胞依替膦酸etidronate在胞内代谢为细胞毒的ATP类似物抑制破骨细胞活性氨基双膦酸盐（阿仑膦酸盐）在胞内不被代谢，直接抑制胆固醇代谢中的甲羟戊酸途径诱导破骨细胞凋亡阿仑膦酸盐（alendronat

4、e）抑制骨的吸收抑制成骨细胞产生的细胞因子→抑制骨的形成（缺点）骨质重构是一个双向过程，抑制骨质吸收的药物最终也将减少骨质形成——此类药物还不能完全解决骨质疏松的问题第二代与第三代药物此作用弱依替膦酸（第一代药物）是唯一一种抑制骨矿化的双膦酸盐→长期使用依替膦酸可以引起骨软化限制了依替膦酸的临床应用【临床应用】高转换型骨质疏松：绝经后妇女骨质疏松，畸形性骨炎预防和治疗糖皮质激素引起的骨质疏松选用阿仑膦酸盐（Alendronate）：不抑制成骨细胞的骨形成恶性肿瘤引起的骨质溶解、骨痛、高钙血症用法：阿仑膦酸盐（70mg

5、/周）有效、耐受性好——阿仑膦酸盐可以每周一次给药，因为它的骨滞留时间很长一种局限性骨病难以控制的破骨细胞的骨吸收，伴有继发性的骨形成增加新生骨很脆弱畸形性骨炎糖皮质激素引起的骨质疏松原因¯Ca2+吸收尿Ca2+排泄¯成骨细胞的功能与数量血Ca2+¯甲状旁腺激素（PTH）分泌破骨细胞的骨吸收【不良反应】低Ca2+血症上消化道症状：吞咽困难、食道炎、胃溃疡第二代与第三代药物不良反应弱；一周一次给药（减轻不良反应）；每天早餐前至少30分钟空腹用200ml温开水送服，服后保持直立至少30分钟（避免食道溃疡）；【禁忌症】食道

6、动力障碍，如食道迟缓不能、食道狭窄者禁用；严重肾损害者、骨软化症患者禁用；不能直立至少30分钟者禁用；.阿仑膦酸盐：Alendronate(Fosamax™)risedronate(Actonel™)ibandronate(Boniva™)zoledronicacid(Reclast™)----FDA推荐用于骨质疏松的预防与治疗双膦酸盐的分类与抗吸收效能第一代：短的烃基或卤化物侧链第二代：氨基末端基团第三代：环状侧链1xEtidronate10xClodronate100xPamidronate帕米磷酸盐100-10

7、00xAlendronate1000-10,000xRisedronateIbandronate>10,000xZoledronate降钙素Calcitonin(CT)降钙素：32个氨基酸残基组成的单肽链，由甲状腺的滤泡旁细胞（C细胞）分泌；鲑鱼降钙素与人类降钙素相差13个氨基酸残基，鲑鱼降钙素作用强得多——用于临床；鲑鱼降钙素：注射或鼻腔喷雾给药；【药理作用】降低血钙和血磷【作用机制】：在骨：直接抑制破骨细胞活性，抑制骨吸收破骨细胞膜有降钙素受体；在肾：降钙素减少Ca2+与磷酸盐的重吸收；在胃肠道：减少Ca2+的吸

8、收；减少磷酸盐的吸收；【临床应用】治疗绝经后妇女的骨质疏松：疗效较差Calcitonin鼻腔喷雾剂（Miacalcin™andFortical™200IUdaily）仅轻度减少椎骨骨折的风险对髋骨或其它的非脊骨骨折无效推荐用于双膦酸盐或激素替代疗法（更有效）的候选方案恶性肿瘤引起的骨质溶解、骨痛、高钙血症——有效阻断骨吸收、降低血Ca2+【降钙