化学致癌作用及其评价

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1、公共卫生学院卫生学教研室概述Introduction研究简史1713年Ramazzini修女乳腺癌----独身的生活方式1775年Pott烟囱工阴囊癌---烟囱作业接触(煤焦油、烟炱)1895年Rehn染料工人膀胱癌----接触芳香胺类化合物1918年山极和市川煤焦油抹兔耳---皮肤癌1934年Kennawway分离出焦油沥青中的苯并芘、二苯蒽、二甲基苯蒽-----可以引起动物肿瘤1953年Case通过流调联苯胺、乙萘胺、甲萘胺致人类肿瘤1、近代肿瘤发病率和死亡率不断增高，发癌年龄年轻化；2、遗传因素和病毒因素虽与肿瘤有关，但非致肿瘤发病大量增加的主要原因；3、流病调查

2、和动物实验发现环境污染物与肿瘤发病有关。为什么致癌问题引起人们的广泛关注？据IACR的癌症发病资料，1990年全球每年新发癌症患者总数约为840万，其中发达国家约占46%，发展中国家占54％。恶性肿瘤已成为人类死亡的第一位或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症。我国恶性肿瘤(2000年)在各种死因中排在第二位，城市已排在首位。从21世纪70-90年代，肿瘤死亡率呈明显上升趋势，由83.65／10万上升到108.26／10万，尤其是男性从96.31／l0万上升到134.91／10万，增长达38.60％。WHO国际癌症登记协会Parkin博士估计，全世界新发癌症患者

3、中，仅中国就占有1／5。肿瘤是我国劳动年龄人口尤其是最佳劳动人口的首要死亡原因，在35-59岁年龄人口中，所有年龄组的第一位死因都是肿瘤，只有到了60岁以后脑血管或心血管疾病才上升为第一位死亡原因。WHO：人类肿瘤的发生90%与环境因素有关，其中主要是化学因素。第一节化学致癌物Chap.1Chemicalcarcinogens化学致癌物分类根据化学物质致癌作用强度分根据化学致癌物质化学性质和作用机制分按照不同化合物在致癌过程中所表现的作用分按照致癌作用机制分根据化学物质致癌作用强度分四类（IARC）：I组：确证的人类致癌物（63种）II组：动物致癌物III组：可疑致癌物

4、IV组：非致癌物根据化学致癌物质化学性质和作用机制分：1、烷化剂类：直接：芥子气、甲醛、氯甲醚等间接：氯乙烯、苯、丁二烯等2、多环芳烃类：BP、3-MC、煤焦油、二苯蒽等3、芳香胺类：联苯胺、乙萘胺、硝基联苯等4、金属和类金属：砷、镍、铬、铍、镉、硒等5、霉菌和植物毒素类：AFB、微囊藻毒素6、亚硝胺及亚硝酰胺类：7、石棉及SiO28、嗜好品：卷烟、烟草、槟榔、酒类9、药物：包括某些激素、己烯雌酚10、其他：某些植物成分，如蕨菜中的未详物质按照不同化合物在致癌过程中所表现的作用来分:1、引发物或启动物（initiator）：能启动正常细胞转变为肿瘤细胞的化合物。2、促癌

5、物（promotor）：能导致启动细胞或细胞群增殖的化学物。如巴豆油、佛波纯酯3、催展物（progressor）：能引起启动细胞或在促癌过程中的细胞转变为潜在演进细胞的化合物。有些化学物只有单一作用，而有些则几种作用兼而有之。如砷化合物。按照致癌作用机制来分1、遗传毒性致癌物：以DNA为靶。直接致癌物、前致癌物、无机致癌物2、非遗传毒性致癌物：作用于DNA以外的大分子如:纺锤丝系统、DNA甲基化酶。一些促癌剂、细胞毒物、激素、免疫抑制剂、固态物、过氧化物酶体等致癌物的代谢活化与灭活体内致癌物靶部位活性致癌物致癌性下降、极性高的产物体外靶分子代谢灭活代谢灭活代谢活化致癌有

6、效剂量B(a)P的代谢途径化学致癌物的代谢特点:1、代谢以氧化过程为主,终致癌物有亲电子性；2、代谢活化可在多种组织、器官中进行，虽有器官特异性，但以肝脏为主；3、在种属、品系、家族和个体上的差异与遗传因素决定的代谢酶的多态性有关。化学致癌物作用的靶子诱导生成DNA加合物前癌基因（C-myc,N-myc,L-myc,C-raf,B–raf等）抑癌基因(P53)作用于染色体纺锤丝系统作用于与DNA修复或基因表达调控有关的酶系统1、DNA靶子：2、非DNA靶子：第二节化学致癌过程Chap.2Chemicalcarcinogenesis一、化学致癌作用是一个多因素、多基因参与

7、的多阶段过程1、致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与2、细胞增殖（CP）与致癌作用3、细胞程序性死亡与致癌过程4、DNA修复与致癌过程5、某些非遗传机制与致癌过程1、致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与前癌基因（ras家族）肿瘤抑制基因(Rb-1;p53)与程序性死亡有关的基因(bcl-2;myc)肿瘤易感基因(BRCA1;BRCA2)2、不同器官来源、不同组织类型、临床阶段以至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传变化是不同的K-ras突变---胰腺癌、结肠癌50%食道癌和15%乳腺癌---HST1、INT2基因扩增肝癌P53突变类型不同---AF