《肝纤维化及安珐特》PPT课件

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1、肝纤维化诊治研究进展安医附院魏少峰肝纤维化的概述定义:是指肝脏内弥漫性纤维结缔组织异常增生、沉积，是对炎症坏死等组织损伤的修复反应。生化学：肝细胞外间质（ECM）合成、分泌增加，降解ECM的酶（主要是MMP）合成减少，活性下降，抑制ECM的降解，使之肝内沉积增加，肝纤维化逐渐形成。细胞学：产生ECM的细胞主要是肝星状细胞（HSC）被激活从而增殖并合成、分泌大量ECM的结果；基因水平：参与ECM代谢的基因调控失调造成肝纤维化，即ECM基因表达增强，降解基因表达下降..促使基因达到正常调控是肝纤维化的治疗

2、目的。常见肝纤维化病因病毒性肝炎（乙、丙、丁型）血吸虫病脂肪肝（非酒精性/酒精性）胆汁淤滞性原发性胆汁性肝纤维化（肝内长期淤胆）继发性胆汁性肝纤维化（肝外长期梗阻）心源性肝纤维化（各种心脏、血管病变所致慢性充血性心功能不全引起）先天性肝纤维化（常染色体隐性遗传病）肝纤维化形成是影响诸多肝病预后、转归的关键肝纤维化是发展到肝硬化的必经阶段肝纤维化与肝癌发生有一定的关系肝纤维化是临床肝病治疗最为棘手的两大问题（病因治疗和抗肝纤维化）之一肝纤维化研究的重要性中华传染病杂志2004；22（4）：238-240

3、常见慢性肝炎进展慢性损害肝硬化肝功能衰竭肝纤维化肝癌肝移植死亡23%5-10%30%急性恶化5年内HBV和肝纤维化HCV和肝纤维化肝功能衰竭肝硬化肝癌康复及HCV-RNA清除慢性肝炎（10-20年或更长）急性肝炎持续感染85%15%>60%20%正常酒精性非酒精性脂肪变性过度肥胖酒精糖尿病快速减肥脂肪性肝炎空肠-结肠吻合术等肝硬化45%18%10%脂肪肝和肝纤维化肝纤维化形成机理致病因子肝细胞受损枯否氏细胞激活脂质过氧化，使促进HSC增殖因子增加，抑制者减少窦内皮细胞（SEC）炎症作用活性氧(ROS)

4、TGF-αTGF-βPDGF-BB……产生MMP-2分解Ⅳ--C产物肝星状细胞（HSC）激活胶原降解抑制因子Mon产生FGFα、TGFβ、PDGF等,Neut产生ROS，血小板裂解产生PDGF、FGFβ、EGF等TGF-αTGF-βFCF、IGG等肌成纤维样细胞（MFBLC）亦称肌成纤维细胞（MF）分泌TIMP增加，MMPs减少ECM降解减少肝纤维化形成ECM合成分泌增加肝纤维化治疗发展史既往：肝纤维化一旦形成即持续存在发展晚近：肝纤维化甚至某种程度肝硬化在一定条件下是可逆的，必须抗肝纤维化治疗。慢性

5、肝病治疗原则：祛除病因、抗肝纤维化、保肝对症2002《肝纤维化诊断及疗效评估共识》：促使基因正常调控是肝纤维化的治疗目的肝纤维化治疗的新认识肝纤维化治疗分两类：病因治疗和特异性抗肝纤维化治疗ROCKEYCLINICALGASTROENTEROLOGYANDHEPATOLOGY2005;3:95-107抗肝纤维化治疗新认识Rockey等将直接作用在纤维化损伤的药称特异性抗肝纤维化治疗严格的讲抗肝纤维化药物应在祛除病因后，对仍在进行中的肝纤维化，具有抑制肝脏ECM合成、分泌与沉积；促进ECM降解，包括活化

6、与降解有关酶（MMPs）及对抗其抑制物（TIMPs）等星状细胞活化所引起的一系列变化为靶向治疗的选择提供了重要的框架。抑制肝纤维化关键细胞因子TGFβ的治疗策略正在取得进展。小分子药物—小分子抑制剂可以与PDGF和四型胶原结合，从而使细胞靶向性抗肝纤维化治疗成为可能。ScottL.Friedman,M.D.Hepaticfibrosis,thenewfrontierinliverdiseaseDetlefSchuppan,Diagnosisandtreatmentofliverfibrosis抗肝纤维

7、化治疗新认识IFN-α治疗随访一、2001年香港学者长期随访208例用IFN-α治疗，203例对照（不抗病毒治疗），经平均107个月（4-191）后随访，治疗对血清HBeAg转换及肝纤维化发生率、肝脏肿瘤预防方面均无明显差异二、国内外均认为IFN-α有抗肝纤维化作用。多数专家均认为通过抗病毒而获效。SaileB等研究认为IFN-α抑制活化HSC的凋亡。病因治疗与抗肝纤维化治疗Hepatology2001;34(1):139-145EurJCB2003;82:31-4拉米夫定随访一、拉米夫定治疗诱导暴发

8、性肝炎，可能与前S区突变有关二、225例恩替卡韦与拉米夫定221例比较48周HBeAg转换率为15%Vs18%(P=0.39)三、拉米夫定血清转换后持久应答38%-72%，其中3年复发率36-54%病因治疗与抗肝纤维化治疗JGastroenterol2004;39(8):769斯崇文中华传染病杂志2005；23（2）：73韩国（Rhn）有报道：15例乙肝病人HBsAg自然阴转;在33-135个月随访期间，肝脏HBV-DNA均为阳性15例病人的肝纤维化有不