《肝纤维化》PPT课件

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1、肝纤维化上海交通大学医学院附属仁济医院上海市消化疾病研究所曾民德肝纤维化的基本概念类似于其他器官的“创伤一愈合”反应，具有“修复一损伤”的双重性肝结缔组织成分相互作用，ECM↑及沉积多种临床疾病谱，如：慢性肝炎、肝硬化、门高压、纤维增生性肝病及肝脏囊性纤维性疾病肝纤维化发生机理肝脏内细胞、基质、介质间的相互作用，构成了复杂的网络系统，参与肝纤维化的发生及进展。细胞因子化学因子介质肝纤维化细胞外基质细胞实质细胞非实质细胞肝纤维化形成基本成分的相互作用参与肝纤维化的细胞成分窦周的肝细胞(HC)、肝星状细胞（HSC）、内皮细胞(SEC)、库普细胞(KC)肝间质的成纤维细胞、胆管细胞、平滑肌细胞血

2、循环移入肝内的淋巴细胞、单核细胞、中性白细胞、肥大细胞、血小板(PLT)HSC的增生和激活是肝纤维形成的中心环节，各种致肝纤维化因素通过此决定性途径，把HSC细胞作为最终靶细胞肝星状细胞简介1879年Kupffer发现，1952年Ito将其与枯否及内皮细胞区分1971年WaKe证实其VitA储存能力为窦周细胞，位于Disse腔内皮细胞层下，占1.4%的肝容积，HC：HSC＝20:1具有双重显型表达能力，由静止型转化为肌成纤维细胞肝星状细胞主要功能摄取、储存Retinoid（占全肝80％的VitA）及释放调节肝窦血流合成I、Ill、IV、V、VI胶原，FN、LN、tenascin、Undul

3、in、HA及其它蛋白多糖合成、降解ECM的基质金属蛋白酶（MMPs）及其组织抑制物（TIMPs）合成细胞因子肝星状细胞转化的影响因素静止星状细胞Retinoid反应性↓细胞因子↑膜接触抑制↓化学因子↑周围ECM物理环境增生星状细胞／肌成纤维细胞肝纤维化形成的级联反应KC和HSC的激活HSC的增生和移行ECM的合成和沉着疤痕组织的再塑创伤的收缩HSC的凋亡HSC的激活启动阶段（炎症前期）；HSC邻近细胞旁分泌作用（介质改变）HSC基因表达的改变（转录或转录后水平）膜接触抑制及对介质敏感性免疫反应：肝细胞膜抗原及LPS持续阶段（炎症期/炎症后期）；细胞增生、表型及趋化性改变，自分泌的作用整

4、合素受体、细胞因子及其受体表达MMPs/TIMPs失衡及ECM环境改变破坏正负性调节襻系统免疫反应：变性基质及许多内、外源性抗原变异的FN（即早期ECM的改变）肝内皮细胞无活性TGFβ1活化型TGFβ1损枯否细胞PDGF启动HSC的活化（转录活化：如NF-κB；伤诱导HSC产生PDGF-R信号分子活化：酪氨酸激酶诱导早期结构基因表达：产生如CK、GF受体表达）肝细胞及脂质过氧化炎症细胞产生血小板PDGF、TGFβ1、EGF图HSC活化启动阶段的旁分泌作用肝纤维化时作用于HSC的细胞因子（1）作用细胞来源增殖血小板衍生生长因子（PDGF）HSC、KC、PLT内皮素-1（ET-1）SE

5、C、HSC肝细胞生长因子（HGF）HSC、EC、KC成纤维生长因子（FGF）？胰岛素样生长因子（IGF-1）HC血栓素（Thrombin）HC血管内皮生长因子（VEGF）SEC、HC、基质细胞、肿瘤细胞收缩内皮素-1SEC、HSC一氧化氮（NO）HSC、SEC、HC、KC血管加压素、adrenomedullin，eicosanoids？纤维形成转化生长因子β1（TGF-1）HSC、KC、HC、SEC肿瘤坏死因子-（TNF-）KC抗纤维化因子（IL-10）HSC肝纤维化时作用于HSC的细胞因子（2）作用细胞来源基质降解肿瘤坏死因子-（TNF-）KC白介素-10（IL-10）HSC抑

6、制性降解：转化生长因子β1（TGF-1）HSC、KC、HC、SEC、PLT趋化性血小板衍生生长因子（PDGF）HSC、KC、PLT单核细胞趋化因子-1（MCP-1）HSC维生素丢失血小板衍生生长因子（PDGF）HSC、KC、PLT参与肝纤维化的介质因子细胞因子直接刺激因子EGF、TGFα、TGFβ1、PDGF、FGF、IGF-1间接刺激因子TGFα、IL－l、IL－4、IL8、PAF、M－CSF抑制因子IL-10、HGF非肽类化学因子乙醛、乳酸、花生四烯酸衍生物、活性氧中间产物、活性氮中间产物（如NO）、铁、游离脯氨酸TGFß1在肝纤维化形成所起的中心作用刺激ECM合成增加I、III、I

7、V型胶原、FN、蛋白聚精的mRNA水平诱致HSC合成胶原呈基质依赖性I型胶原→TGFβ敏感性↑→I、III型胶原↑调节细胞增生抑制HSC增生，但刺激其转化抑制基质降解减少MMPS合成增加TIMPS的合成并调节自身活性型的改变受体表达增强TGFβ辅助受体合成↑刺激其他生长因子受体（PDGF、TGFα）表达↑及整合素家族受体↑ECM的组成及主要功能组成：蛋白质（胶原、弹力纤维）、糖蛋白及蛋白多糖功能：1、支撑及维持组织结构、