《肝纤维化》ppt课件

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1、肝纤维化安徽医科大学第一附属医院感染病科李鸿宾前言众所周知，我国是乙型肝炎的高发区。慢性肝炎肝硬化肝癌是乙肝发展的三部曲。除乙肝外其它如血吸虫性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝及自身免疫性肝病等肝脏疾病在我国的发生率也有逐年上升的趋势。这些患者最终可能发展为肝硬化、肝衰竭甚至肝癌而死亡。前言下表中的公开数据显示了在没有治疗的情况下，慢性乙肝病毒感染者疾病进展的发生率结果人群年发生率肝硬化非肝硬化2.1～6％失代偿性肝硬化代偿性肝硬化3～5％肝癌肝硬化非肝硬化1.5～8.1％0～4％生存率（5年）代偿性肝硬化失代偿性肝硬化80～85％14～57％ChuCMandLiawYF.Hepati

2、tisBvirusrelatedcirrhosis：naturehistoryandtreatment.SeminarsinLiverDisease,2006；26（2）：142－152前言肝纤维化（hepaticfibrosis,HF）是继发于各种原因引起的肝脏炎症或损伤后组织修复的代偿反应，是多种慢性肝病进展至肝硬化之前的中间过程。肝纤维化的发生机制肝星形细胞（Hepaticstellatecells,HSC）是肝纤维化时过量的细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）的主要来源，是肝纤维化的主要效应细胞，HSC的活化是肝纤维化的中心环节。正常状态下,HSC位于窦

3、周间隙（Disse间隙）,其形态不规则,胞体呈卵圆形或不规则形,常有数个星状突起并嵌入相邻肝细胞的凹陷内,其突起包绕肝窦边界的内皮细胞,胞质内富含维生素A(VitA)和甘油三酯,在正常肝中,与肝细胞之比为1∶20,其总体积占肝体积1.4%。肝纤维化的发生机制肝脏在受到各种损伤因素影响后，原处于静止期的HSC受同类细胞或其它细胞（如枯否氏细胞）分泌的细胞因子的影响，在旁分泌和自分泌的作用下被激活，发生表型改变，其转化规律是HSC→转化细胞→肌成纤维细胞。激活后的HSC丢失VitA脂滴,粗面内质网或核糖体扩张增生,细胞增殖、游动、收缩能力增强同时大量合成细胞因子和ECM。肝纤维化的发生机制

4、肝细胞损伤时，ECM大量产生，同时，肝内的金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase,MMP）活性下降，金属蛋白酶抑制剂（tissueinhibitorofMetalloproteinase,TIMP）产生过多，使得ECM的降解减少，导致ECM在肝脏中的大量沉积。如果损伤持续，可最终发展成肝硬化。ArthurMJ.FibrogenesisⅡ.Metalloproteinasesandtheirinhibitorsinliverfibrosis.AMJPhysiolGastrointestLiverPhysiol2000;279:G245-9.变异的FN（即早期ECM的改

5、变）肝内皮细胞无活性TGFβ1活化型TGFβ1损枯否细胞PDGF启动HSC的活化（转录活化：如NF-κB；伤诱导HSC产生PDGF-R信号分子活化：酪氨酸激酶诱导早期结构基因表达：产生如CK、GF受体表达）肝细胞及脂质过氧化炎症细胞产生血小板PDGF、TGFβ1、EGF图HSC活化启动阶段的旁分泌作用参与肝纤维化的细胞成分窦周的肝细胞(HC)、肝星状细胞（HSC）、内皮细胞(SEC)、枯否细胞(KC)肝间质的成纤维细胞、胆管细胞、平滑肌细胞血循环移入肝内的淋巴细胞、单核细胞、中性白细胞、肥大细胞、血小板(PLT)肝纤维化时作用于HSC的细胞因子（1）作用细胞来源增殖血小板衍生生长

6、因子（PDGF）HSC、KC、PLT内皮素-1（ET-1）HSC肝细胞生长因子（HGF）HSC、EC、KC成纤维生长因子（FGF）？胰岛素样生长因子（IGF-1）HC血栓素（Thrombin）HC血管内皮生长因子（VEGF）HC、基质细胞、肿瘤细胞收缩内皮素-1HSC一氧化氮（NO）HSC、HC、KC血管加压素？纤维形成转化生长因子β1（TGF-1）HSC、KC、HC肿瘤坏死因子-（TNF-）KC抗纤维化因子（IL-10）HSC肝纤维化时作用于HSC的细胞因子（2）作用细胞来源基质降解肿瘤坏死因子-（TNF-）KC白介素-10（IL-10）HSC抑制性降解：转化生长因子β1

7、（TGF-1）HSC、KC、HC、PLT趋化性血小板衍生生长因子（PDGF）HSC、KC、PLT单核细胞趋化因子-1（MCP-1）HSC维生素丢失血小板衍生生长因子（PDGF）HSC、KC、PLT肝纤维化的发生机制几种主要的细胞因子在肝纤维化中的作用转化生长因子β转化生长因子β(transforminggrowthfactorβ,TGFβ)是促肝纤维化的关键细胞因子，TGFβ有6个亚型，哺乳动物仅有TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3。TGFβ