并存疾病对氯吡格雷抗血小板治疗的影响

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1、万方数据·626史堡!坠查暨痘盘查垫!!生!旦筮!!鲞筮!塑垦!地』g垦型i!!：』!!z垫!!：y!!：兰!盟!：!并存疾病对氯吡格雷抗血小板治疗的影响苏嘉杜为平陈晓敏氯吡格雷用于预防冠心病患者经皮冠状动脉介入术(PCI)后的血栓事件，但仍有4％～30％的患者在常规剂量治疗中达不到预期效果。研究者把常规治疗剂量氯吡格雷在血小板功能试验中未能达到预期的抗血小板作用，仍有临床事件的发生，称为氯吡格雷低反应或无反应，即氯吡格雷抵抗。氯吡格雷抵抗的机制尚未明确，可能是内外因素共同作用的结果⋯。内因如氯吡格雷经吸收、代谢并作用于

2、血小板膜ADP受体P2Y12的多个基因的遗传多态性。外因包括患者性别、药物相互作用及并存疾病的影响等。近年来，并存疾病与氯吡格雷抵抗的关系逐步得到重视。最新的一项研究进一步表明，糖尿病、慢性肾病等并存疾病与氯吡格雷抵抗相关旧J。除此之外，肥胖、心功能不全、炎症等疾病，也可能是氯吡格雷抗血小板反应的影响因素。一、氯毗格雷抵抗氯吡格雷抵抗的定义尚未形成统一的认识，多采用经验性标准。一般认为，在服药前后测定由10p,mol／L二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集率差值≤10％旧‘，或经氯吡格雷持续治疗后残余的活性血小板数量>7

3、0％[4j，则存在氯吡格雷抵抗。Malek等"1报道，运用胶原和ADP为聚集诱导剂时，封闭时间<104S即为抵抗。另外，近年来还出现了用血管扩张剂刺激磷酸蛋白(VASP)分析得到血小板反应指数(VASP指数)，>150％称为氯吡格雷抵抗∞J。二、并存疾病与氯吡格雷的抗血小板反应1．糖尿病：糖尿病继发心血管疾病的概率是非糖尿病患者的2～4倍，而抗血小板药物预防糖尿病患者动脉血栓形成起重要作用_o。Harding等哺。报道，氯吡格雷75mg、1次／d治疗28d，能减少2型糖尿病患者的血小板及全身炎性指标，并且减少内皮细胞的活

4、化。然而，糖尿病患者中出现的氯吡格雷抵抗受到越来越多的关注。大量证据表明，糖尿病患者对氯吡格雷治疗的低反应较为普遍。首先，氯吡格雷的药效动力学效应在糖尿病患者中是偏低的。Hochholzer等旧。发现，糖尿病与CYP2C19。2基因型、年龄及体质指数(BMI)是氯吡格雷低反应的独立预测指标。其次，氯吡格雷药代动力学在糖尿病与非糖尿病患者中存在明显差异。Erlinge等¨0。报道，在氯毗格雷600mg负荷剂量2h后和氯吡格雷维持剂量75mg服用的第29天，DOI：10．3760／cma．j．issn．0253-3758．2

5、013．07．026作者单位：315211宁波大学医学院附属宁波市第一医院心内科通信作者：陈晓敏，Email：chxmin@hotmail．corn．讲座．发现糖尿病者氯吡格雷活性代谢水平均低于非糖尿病者。这一结果可能是由于高活性的血浆酯酶促使氯吡格雷加速向非活性代谢转化引起的。糖尿病患者服用氯吡格雷后，其血小板反应与血糖的控制水平相关。糖化血红蛋白(HbAlc)≥6．5％时，血小板聚集程度比HbAlc≤6．5％时要高(39．0％比33．5％，P=0．002)⋯J。入院时血糖高于8．5mmol／L的ST段抬高型心肌梗死患

6、者对氯吡格雷往往表现为低反应¨“。然而Morel等。1引在研究445例急性冠状动脉综合征(ACS)患者后发现，HbAle和血糖水平与氯吡格雷抵抗不相关。因此，仍需大型试验进一步明确。血小板聚集程度及其反应也取决于糖尿病的类型，糖尿病2型较1型有较高的ADP诱导的聚集率，VASP指数在2型糖尿病也较高(62％比48％，P=0．02)¨⋯。对氯毗格雷的低反应可能会影响合并有糖尿病患者心血管事件的发生。E1Ghannudi等‘15。发现，氯吡格雷低反应的糖尿病组的死亡和支架血栓的发生率高于非糖尿病组或有糖尿病但无高血小板活性组

7、。Geisler等⋯o提出高的血小板聚集程度是合并有糖尿病患者PCI术后30d心肌梗死和心原性死亡的一个独立预测指标。2．慢性肾脏疾病：动脉粥样硬化进程的加速、氧化应激、炎症和血小板聚集的增加参与了肾脏损害患者不良心血管事件的发生。如果是糖尿病肾病的患者，其发生心血管事件的风险将大幅增加181。根据Park等¨6。的研究，合并慢性肾功能衰竭的患者，其血小板对氯吡格雷的反应较肾功能正常患者大幅减低，且这一结果不会在增加氯吡格雷剂量后改善。Muller等¨叫发现，肾小球滤过率(GFR)与血小板活性显著相关；其中肾衰竭期的残存

8、血小板活性较其他各期高出许多，但这一结果可能受到透析治疗的影响。Angiolillo等¨8J的研究也获得相似结论，糖尿病合并中重度的慢性肾脏疾病会显著引起ADP和胶原介导的血小板聚集。然而，最近的一项研究发现，氯吡格雷的抗血小板效应与肾功能状况并不相关，氯吡格雷低反应的比例在肾功能正常组(28．8％)和肾功能轻度(3