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1、第一节药物发现(DrugDiscovery)第四章•先导化合物（LeadCompound)是通过各种方法获得的具有特定生物活性的一个化合物，虽然先导化合物可能并不具备理想的药药物设计的基本原理和方法学性质，但它是新药研究链条的起点。先导化合物的发现途径1.从天然生物活性物质中发现•植物中含有大量结构多变的生物活性物质,•自然界是潜在的先导化合物的丰富来源。很多现代药物均来源于植物.如吗啡,奎这些来源主要有：植物群、动物群、微生宁，紫杉醇,青蒿素等.物、海洋生物、人体化学物质•从植物获得的一类最重要的
2、活性物质是生物碱，OOOO均含有胺基并呈碱性。OOOOOOHHO青蒿素二氢青蒿素NHOOMeONMeOOHOOOOHONOOQuinineMorphineOMeOCOCH2CH2COOH蒿甲醚青蒿琥酯1EtOHONMe2EtOH•动物的毒素一般为生理活性很强的化合物,NOHOON通过结构的改造,可以发展很多新药物.ONON喜树碱OCamptothecin拓扑替康TopotecanMeGlu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-ProHSNN替普罗肽OCOOHEtEtOHNOO卡托
3、普利ONONO伊立替康Irinitecan从微生物的代谢产物中获得的药物2.内源性活性物质•从分子水平上了解人体的机制能够帮助从HOOHOO自然的生物活性物质中发现先导化合物.OOOOOO•受体的激动剂可以作为新的受体激动剂的HHCH3CH3CH3CH3先导化合物,也能够作为研究受体拮抗剂的先导化合物.HHC3美伐他汀洛伐他汀•酶的天然底物可以作为研究竞争性抑制剂的先导化合物.OOHHFNH2SNNHMeHNHNHNNHNNNCN组胺西咪替丁ONONHH尿嘧啶氟尿嘧啶24.通过药物代谢研究得到先导物
4、•3.随机发现药物经体内代谢后一般失去或降低活性,但是•通过偶然事件发现先导化合物,并进一步开发成部分药物经代谢后活性提高或者毒副作用减上市药物.小,这些代谢产物可以作为新药物研究的先导化合物HNHHSMeH2NClOPtNMeOH2NClCOOH苄基青霉素顺铂(青霉素G)OOHONNNONONClNMeHOOHONNOH去甲地西泮保泰松羟布宗ClNClNOOHSOO地西泮Me奥沙西泮NNOONONNOHClN磺吡酮丁羟化保泰松替马西泮5.以现有药物作为先导物MeCONHNH2CONHNHCMeHa
5、.由药物副作用发现先导化合物•药物常常具有很多种类的生理活性,对一些NN药物的副作用进行深入仔细的研究,也能够异烟肼异丙烟肼获得发展新的治疗药物的线索.在这方面成S功的例子很多.SNClNNN异丙嗪氯丙嗪3b.以现有突破性药物作先导“MeToo”药物以已经上市的药物为先导化合物,进行结构修饰CHNO和改进,发展“Metoo”和“Mebetter”药物.2S(CH3)2NCH2ONNHCH3HNHCH3NS雷尼替丁NCNNH2CHN3HNNSO2NH2HN2西咪替丁NSHN2法莫替丁6.利用组合化学和
6、高通量筛选得到先导固相合成化合物树脂•组合化学（CombinatorialChemistry）YXZZ是一种化学合成的新方法,借助自动化技术和固相连接反应合成技术,快速制备大量结构不同的化合物，主要包括平行合成和混合－分开法。X+Y解离•高通量筛选(High-throughputscreening)利用自动化,计算机管理和检测技术快速筛选大量OH的候选化合物.OWang树脂平行合成氟喹诺酮的平行组合合成AAAOOWang树脂MeOOO(1)CHNMe2AAFOHMeOEtOFOFF(2)R-NH2F
7、FOOOOOFbaseFR'2NHOAAAAAHNFFNFRROOOOQWERTFCF3COOHFOHOQWERTNNR'2NNR'2AAAAARR4混合－分离组合合成7.基于生物靶点的结构设计WQQQEQ•根据已知的生物靶点(酶/受体,或核酸)的结EWEQWQQEQQWEWWE构,运用计算机辅助设计,获得先导化合物.QQWE这一方法称为从头设计(denovoDrugWQEEWQEQWERTYDesign).QQWWEERWRTTQYQYQEQQWERTYEWEQQWWEERWRTTWYEYQEWA
8、CE抑制剂的研究血管紧张素转化酶配位配位(ACE)空穴1空穴12+Zn2+ZnOR2OHH空穴2空穴2NNR1NNO从新药发现趋势看,综合应用各种先导化合3H-OCOO-ROCOO静电静电HH物发现技术是最合理的发现新药物方法！XX血管紧张素I的端基与ACE的作用模型琥珀酰脯氨酸与ACE的作用模型OHMeNHSNOOCOOHOCOOH琥珀酰脯氨酸卡托普利第二节先导化合物的结构优化1.烷基链或环的结构改造(LeadOptimization)(1)复杂天然药物的结构简化•
