第二章 药物设计的基本原理和方法

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1、第二章药物设计的基本原理和方法BasicPrinciplesofDrugDesign新药创制安全性有效性稳定性可控性药物分子设计是新药创制主要途径和手段化学结构是创制新药的起始点、主要点引言（Introduction）设计和发现新药为创制新药提供基础研究是药物化学的根本任务药物分子设计（Moleculardrugdesign）药物分子设计是指通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体（newchemistryentities，NCE）的分子操作。新药分子设计的四要素（一）药物作用靶点的确定（二）活性评价系统的建立（三）先导化合物的发现（四）先导化合物的优化药物化学

2、内容药理学范畴17MARCH2000VOL287SCIENCE,1960治疗药物的作用靶点治疗药物的作用靶点总数483药物靶点据估计人类基因组计划为我们提供了大量潜在的蛋白质药物靶标，其中至少有1万个可以作为寻找新药的靶标。当导致疾病的病理过程中由某个环节或靶点被抑制或切断，即达到治疗的目的。所以靶点的选择是新药的起点。但如何利用分子生物学来发现诸如酶和受体等新靶点，就显得十分重要。药物设计方法以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂和拮抗剂以酶为靶点，设计酶抑制剂以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾和钙离子通道的激活剂（开放剂）或阻断剂（拮抗剂）。p16药物设计的两个阶段（p16)先导

3、化合物的发现（leaddiscovery）先导化合物的优化（leadoptimization）※先导化合物（leadcompound）简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。先导化合物（LeadCompounds）Theleadcompoundisaprototypecompoundthathasthedesiredbiologicalorpharmacologicalactivity,butmayhavemanyotherundesirablecharacteristics,forexample,hightoxicity,otherbiologica

4、lactivities,insolubility,ormetabolismproblems.Thestructureoftheleadcompoundisthenmodifiedbysynthesistoamplifythedesiredactivityandtominimizeoreliminatetheunwantedproperties.由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对其进行化学修饰，进一步优化使之发展为高效低毒的理想药物，这一过程称为先导化合物的优化。药物分子设计的策略基础药物分子的多样性药物分

5、子的互补性药物分子的相似性第一节分子的多样性－先导化合物的发现一、从天然药物的活性成分中获得(FromActiveComponentofNaturalResources)1.植物来源青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等；紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导物，发现多西他赛等。青蒿素系列2.微生物来源美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的LeadCompound。后开发了人工合成的阿托伐他汀（No.1）3.动物来源九肽替普罗肽（Teprotide,谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物

6、，发现了血管紧张素转化酶ACE抑制剂卡托普利，开创了一类新的影响重大的抗高血压药物。4.海洋生物来源海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具有强心作用，以此为先导物，得到一些重组蛋白。二、组合化学组合化学是近十年发展起来的化学合成的新方法，是药物化学的一个重要组成部分。组合化学是基于一系列组建模块（buildingblock），可能发生不同的组合方式，从而可快速合成数目巨大的化学实体，构建化合物库，配合高通量筛选（highthroughputscreening，HTS），在同一时间内合成数目众多、用于生物评价的群集分子，如肽类、寡核苷酸和非聚合型的有机化学分子。经典合成法和组合化学法比较

7、组建模块与形成化合物数量间的关系以代数级数增加组建模块的数目，所生成的化合物数虽则成几何级数的增加。一个分子中连接的模块数模块总数为10个模块总数为100个3103106410410851051010组合化学和高通量筛选三、通过随机机遇发现(FromAccidentallydiscover)1、1929年青霉素的发现2、异丙肾上腺素：β-受体激动剂，结构改造，发现β-受体阻断剂--普萘洛尔，四、从药物代谢产物中发现(FromMetabolites)药物在体