第二章药物设计的基本原理和方法

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1、第二章药物设计的基木原理和方法第一节概论1、药物化学的根本任务：设计和发现新约。2、新药设计的口的：尹找貝有高效低毒的新化学实体。3、药物设计的两个阶段（1）先导物的发现（2）先导物的优化4、先导物：通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。5、先导物的优化：先导物的缺陷：活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性性质不合理等。化学修饰，成为理想药物。6、靶点:（1）受体:设计受体拮抗剂和激动剂。（2）酶：设计猶抑制剂。（3）离子通道：设计Na+K+Ca2=通道的激活剂和阻断剂。（4）蛋白质、核酸：设计蛋白质、核酸合成的抑制剂。治疗药物的作用靶点总数

2、483□DNA2%■核受体2%□离子通道5%□未知7%■激素和细胞因子11%□酶28%■受体45%据估计人类基因组计划为我们提供了大量潜在的蛋白质药物靶标，其中至少有1万个可以作为寻找新药的靶标。药物设计方法以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂和拮抗剂以酶为靶点，设计酶抑制剂以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾和钙离子通道的激活剂（开放剂）或阻断剂（拮抗剂）。药物设计的两个阶段先导化合物的发现（leaddiscovery）•先导化合物的优化（leadoptimization）•先导化合物（leadcompound）简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性

3、的化学物质。•由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对其进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。第二节先导物发现的方法和途径发现先导物的途径和方法很多，主要有以下儿种：（1）随机发现（2）大然活性成分中发现。（3）以体内生命基础过程和生物活性物质为基础而发现。（4）基于体内生物转化的代谢产物而发现。（5）观察临床副作用而发现。（6）基于生物大分子的结构而发现。1、随机发现先导物的发现虽然是有日的的从自然界或临床观察或代谢产物屮发现的新活性物质，但在一定意义上也是偶然

4、发现的，在这个过程中适时地捕获机遇和仔细地分析与研究，是成功的关键。下面所述便是偶然发现：（1）青霉素1929年，英国医生Fleming发现已接种金黄色葡萄球菌的平面皿被霉菌污染，污染物邻近细菌明显遭到溶菌。他联想到可能是霉菌的代谢产物对金黄色葡萄球菌有抑制作用，因此把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作用。从此揭开了青霉素研究的序幕.青霉素的发现开辟了抗生素药物治疗的新纪元.这个划时代的成就完全始口于偶然的事情，Fleming的幸运在于数个机遇凑在一起，并被他适时地抓住了，首先，Fleming所在的实验室的青霉索污染了他的培养基，该菌株乂是为数

5、不多的青霉素产生菌；其次，他所作的琼脂培养基中有其他细菌与青霉素同时生长；而最重要的是他在未计划和未预测的实验中，观察到细菌生长点和抑菌圈的出现，并得出正确的结论。由青霉素和头他菌素等构成的B■内酰胺类药物的发现和应用，都是以Fleming的机遇、机智和勤奋工作作为开端的。(2)苯二氮卓的发现第一个作为安定药的氯氮卓的发现纯属是偶然性的。Stembach在从事新型安定药研究中原计划合成苯并庚氧二嗪，但未得到目的物，而得到了"奎呻咻N・氧化物。该化合物无安定作用，以致终止了此研究项目。两年后在清理仪器时，发现瓶中存在以为是嗥卩坐啦N・氧化物的结晶，经药理实验，竟意外发现有明显

6、的安定作用。进一步根据反应条件推导可能的产物，确证该结晶是苯二氮卓的结构。显然，如果在清理仪器时没有留意瓶内的结晶或未进行药理试验，那么，苯并二氮卓类药物的岀现至少会延迟。(3)异丙肾上腺素：受体激动剂，结构改造，发现B•受体阻断剂••普蔡洛尔,异丙肾上腺素结构改造普蔡洛尔2.从天然生物活性物质中获得在药物发展的早期阶段，利用天然活性物质几乎是唯一的治疗手段，时至今日,从动植物和微生物体内分离鉴定具有生物活性的物质，仍然是先导物甚至是药物的主要来源。天然活性成份往往有新颖的结构类型，而新颖结构常常有独特的药理活性。自然界生物的多样性决定了天然化合物的分子多样性，多样性的天然

7、产物，是先导物的重要來源。植物、动物、微生物以及海洋生物等在进化过程中和物竞天择的竞争环境中，为了自身的生存和种群的繁衍，制造了各种各样的次级代谢产物，这些物质用于化学吸引昆虫或动物以帮助传播种了和繁衍后代，或者为了保护口己免被周围环境的生物或不适条件所毁灭。(1)植物来源pl7例如：植物产生一些祜类物质模拟昆虫激素，南美古柯中的麻醉物质可卡因。P24可卡因…・・_->b.优卡因……普鲁卡因酯的结构药效团青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导物，发现蒿甲醛、青蒿琥酯等；黄花蒿，倍半砧类化合物。对于氯奎耐药的恶性疟原虫