药物设计的基本原理和方法(I)

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1、第三章药物设计的基本原理和方法(BasicPrinciplesandMethodsofDrugDesign)1主要内容第一节概论（Introduction）第二节先导化合物发现的方法和途径(ApproachesforLeadDiscovery)第三节先导化合物的优化（Leadoptimization)第四节药物的结构与药效关系(Structure-ActivityRelationships)第五节定量构效关系方法简介第六节计算机辅助药物设计（Computer-AidedDrugDesign,CADD)2药物化学第三章药物设计的基

2、本原理和方法Charpter3BasicPrinciplesandMethodsofDrugDesign第一节概论（Introduction）新药设计的目的是寻找具有高效、低毒的新化学实体(newchemicalentities,NCE)药物化学设计和发现新药药物设计两个阶段先导化合物的发现（leaddiscovery）先导化合物的优化(leadoptimization)3因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等，需要对先导化合物进行化学修饰，使之发展为理想的药物，这

3、一过程称为先导化合物的优化。先导化合物(leadcompound):简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。先导化合物的发现和寻找有多种多样的途径和方法。4目前发现先导化合物的新的进展还有通过组合化学的大规模筛选或应用反义核苷酸技术等。第二节先导化合物发现的方法和途径(ApproachesforLeadDiscovery)先导化合物是通过各种途径或方法得到的具有一些生物活性的化合物，可进一步优化而得到供临床使用的药物.发现先导化合物的途径和方法很多，主要有以下几种：①通过随机发现；②从天然产物的活

4、性成分中发现；③以体内生命基础过程和生物活性物质为基础而发现；④基于体内生物转化的代谢产物而发现，⑤观察临床副作用而发现；⑥基于生物大分子的结构而发现等。5一、随机发现（AccidentallyDiscovery）在药物化学发展历史中，通过偶然事件而意外发现了先导化合物，进而发展了一类新型药物。例子很多如青霉素的发现。1929年，英国医生Fleming发现已接种金黄色葡萄球菌的平面皿被霉菌污染，污染物邻近细菌明显遭到溶菌。他联想到可能是霉菌的代谢产物对金黄色葡萄球菌有抑制作用，因此把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明显的抑

5、制革兰氏阳性菌的作用。从此揭开了青霉素研究的序幕。6二、从天然药物的活性成分中获得(FromActiveComponentOfNaturalResources)天然药物是人类使用最早的药物，从天然产物如动物、植物、海洋生物、矿物中得到的有效成分，往往有独特的结构和药理作用，是先导化合物的重要来源之一。另外，某些微生物的代谢产物常常也具有活性成分，人类已从细菌培养液中分离出了不少抗生素。这些均是天然产物的活性成分，可直接作为药物使用，同时又是良好的先导化合物，可发展多种合成和半合成类的药物。目前临床应用的不少药物是直接从植物中提取

6、到的。如抗肿瘤药长春碱、抗疟药奎宁、心血管药物利血平、镇痛药吗啡、解癌药阿托品，由细菌发酵得到的青霉素、四环素、阿霉素等，7由于天然产物资源有限，有效成分含量一般很低，而且大多数结构复杂，往往要进行结构简化，保留必要的药效团结构，才能发展成为便于合成的药物。在药物化学发展中，这种例子处处可见。如最早从南美洲古柯中的麻醉物质可卡因（Cocaine），经结构简化，除去五元环，得到β-优卡因，经研究发现，酯的结构是必需的药效团，而杂环是可以简化的，继续简化得到对氨基苯甲酸酯类局部麻药普鲁卡因（Procaine）。8青蒿素（Artemi

7、sinin）是我国从植物黄花筒中发现的抗疟有效成分，是一个优良的先导物。对其10位结构优化得到醚类和酯类结构，如蒿甲醚（Artemether）和青蒿硫酯（Artesunat），活性均超过青蒿素。1010109从红豆杉树皮中分离出的紫杉醇（Paclitaxel，Taxol）是一种二萜化合物类的抗癌药。但红豆杉树生长慢，来源有限，紫杉醇含量低，约为0.01%,而且水溶性差,以它作为先导物进行结构修饰，优化得到半合成的多西他赛（Docetaxel,Taxotere）,水溶性好，抗肿瘤作用比紫杉醇强1倍。随着陆地资源的日益减少，海洋生物

8、是新的先导化合物来源。海洋生物的生活环境与陆地生物汇异，海洋生物的多样性、复杂性和特殊性使海洋天然产物也具有多样性、复杂性和特殊性。10三、以体内内源性活性物质作为先导化合物(FromImmanentActiveSubstance）人体是由各种细胞、组织形成的统