第2章 药物设计的基本原理和方法

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1、1第二章药物设计的基本原理和方法(BasicPrinciplesofDrugDesign)2第二章药物设计的基本原理和方法*早期寻找新药的方法多是基于经验和尝试，通过大量化合物的筛选与偶然发现。*随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，新药设计学也应运而生。p163人类基因组学与新药设计1990年10月1日，被誉为生命“登月计划”的国际人类基因组计划（humangenomeprogram）正式启动，我国作为六个参与国家之一，承担了1%的测序任务。人类基因组计划旨在阐

2、明人类基因组30亿个碱基对的序列，发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息。所谓1%项目，是指中科院遗传所人类基因组中心完成的人类3号染色体短臂上一个约三千万个碱基对的区域的测序任务。由于这个区域约占人类整个基因组的1%，因此简称“1%项目”。按照人类基因组计划的标准，北京中心与国际同步，完成了重复序列多、模板缺失、投入最大而准确率最高的区段，已经实际测定了近两亿个碱基对，向人类基因组数据中心递交的“一致性”序列近四千万，完成了“工作框架图”的100%以上，而且具备了相应的数据分析与基因鉴定能力，能在24小时之内独立完成全部数据的初步分析。45

3、人类基因组学与新药设计2000年6月26日，参与人类基因组计划的美、英、日、法、德、中6个国家16个研究中心联合宣布人类基因组草图绘制完成。人类基因组草图是覆盖人的大部分基因组、准确率超过90%的DNA序列图。从这一时刻开始，人类第一次在分子水平上全面地认识了自己，从此人类历史进入了一个崭新的时代——后基因组时代。6药物靶标据估计人类基因组计划为我们提供了大量潜在的蛋白质药物靶标，其中至少有1万个可以作为寻找新药的靶标。7药物设计方法以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂（receptoragonist）和拮抗剂(antagonist)以酶为靶点，设计酶抑制剂(enz

4、ymeinhibitor)以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾和钙离子通道的激动剂（开放剂,channelopener）或阻断剂（拮抗剂,blocker）。p16817MARCH2000VOL287SCIENCE,1960治疗药物的作用靶点治疗药物的作用靶点总数483910抗心律失常药物作用的离子通道靶点11血管紧张肽I转化酶:血管紧张素转化酶因这两种功能而成为治疗高血压、心力衰竭、2型糖尿病和糖尿病肾病等疾病的理想靶点12药物设计的两个阶段（p16)先导化合物的发现（leaddiscovery）先导化合物的优化（leadoptimization）先导化合物（lea

5、dcompound）简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。13由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对其进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。14第一节先导化合物发现的方法和途径Approachesforleaddiscovery15一、从天然药物的活性成分中获得(FromActiveComponentofNaturalResources)（1）植物来源p17青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等

6、；紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导物，发现多西他赛等。16青蒿素系列17（2）微生物来源p18美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的LeadCompound。后开发了人工合成的阿托伐他汀（No.1）18（3）动物来源九肽替普罗肽（谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发现了ACE抑制剂卡托普利，开创了一类新的影响重大的抗高血压药物。19（4）海洋生物来源海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具有强心作用，以此为先导物，得到一些重组蛋白。20二、通过分子生物学途径获得（FromMolecul

7、arBiologyResearch)生物化学、分子生物学和药理学的发展，为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了广阔的领域，为药物分子设计提供了新的靶点和先导物。如酶、受体、离子通道的发现为新药的设计提供了基础。又称：基于结构的药物设计p1921组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发现了替丁类抗溃疡药物。肾上腺素、血管紧张素、GABA、5-羟色胺、多巴胺、阿片肽……受体；血管紧张素转化酶、环氧合酶、磷酸二酯酶、Na+/K+-ATP酶、单胺氧化酶22三、通过随机机遇发现(FromAccidentallydiscover)1、1929年青霉素的发现2、异丙肾上腺素：β