卵巢癌中紫杉醇耐药机制与克服耐药策略的研究进展

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1、万方数据‘Q癌症进展杂志2008年1月第6卷第1期Ju0NCOIJOGYPROGREss，J蛐2008．V01．6，No1+综述t卵巢癌中紫杉醇耐药机制与克服耐药策略的研究进展李宁李楠吴令英”中国协和医科大学中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科，北京100021一一一一～●摘要化疗耐药是卵巢癌复发的主要原因，严重影响患者的预后。紫杉醇是卵巢癌化疗的一线用药之一，因此，有关紫杉醇耐药的机制和克服耐药的策略得到了广泛而深入的研究。本文简要介绍了近年来有关紫杉醇耐药和克服耐药策略的研究进展。‘关键词卵巢癌耐药紫杉醇中图分类号R737．

2、31文献标识码A要axolresistanceinoVal．ial：lca飘cera飘ditsmallageInentDepar【ment0fGynecolo百cal0ncology，cancerHospital&Institute，CAMS&PUMC，Be玎ing100021，chinaAbstractChemotherapyresistanceisthemainreasonfortherecun-enceofoVariancancerandleadstoapoorprognosis．Taxolisoneofthemo

3、stimportantagentsinthe6rst-linechemothempyforov撕ancancer．Themechanismsofta)【01resistanceanditmanegementstrategieshavebeenwidelystudied，as“eflyreviewedinthisanicleKeywordsov撕ancancerresistancetaxol卵巢癌是妇科肿瘤中预后最差的癌症，除了难以早期发现外，容易复发和化疗耐药均是卵巢癌治疗失败的主要原因。化疗是卵巢癌的。通讯作者(cor

4、respondingauthor)，e—mail：wIllingying@csco．or昏cnoncojProg，2008，60)重要治疗手段。20世纪70年代，人们发现从短叶红豆杉树皮中分离出的紫杉醇具有抗肿瘤活性，至20世纪80年代，紫杉醇开始用于临床万方数据0NCOIJoGYPROGflESS，Jan2008，V01．6，No．研究。1992年，美国FDA批准紫杉醇联合铂类作为卵巢癌的一线化疗方案，其有效率达70％一80％，然而，一线化疗获得完全缓解的卵巢癌患者中，仍有约80％的患者在2年内复发，且复发后容易出现耐

5、药，导致再次化疗失败。虽然近年来有多种不同机制的抗肿瘤药物不断问世，但均未达到令人满意的疗效，卵巢癌患者的5年生存率仍为30％～40％。有关耐药机制和如何克服耐药的研究一直是卵巢癌研究的热点，旨在改善化疗疗效。本文对近年来有关紫杉醇耐药机制和克服耐药策略的研究进展作简要介绍。1耐药机制紫杉醇以细胞内微管蛋白为作用靶点，抑制微管解聚，使细胞阻滞于G2／M期，发挥抗有丝分裂的作用。导致紫杉醇耐药的机制主要有以下两个方面：①微管及其相关蛋白的变化等特异性导致紫杉醇耐药；②包括紫杉醇在内的多药耐药(MDR)。1．1微管及其相关蛋

6、白的变化在真核细胞中，微管与有丝分裂、减数分裂、细胞运动、细胞形状的维持、大分子物质在细胞内的运输等多种细胞功能有关，此外它还参与细胞膜受体到细胞核间的信号传导¨’21。微管是中空的管状结构，是Q、B异二聚体通过自身作用形成的多聚体”’4j。目前，已知B微管蛋白有多种同型(isotype)存在，不同组织、不同肿瘤中8微管蛋白同型的表达以及作用不尽相同。紫杉醇进入细胞后，与B微管蛋白的217—233位氨基酸残基所构成的疏水口袋相结合，稳定微管结构，抑制微管解聚∞J。微管相关蛋白(MAPs)与微管或微管蛋白二聚体之间的相互作

7、用可调节微管的动态变化，保持微管结构的动态平衡。由此可以推测，微管蛋白和MAPs的变化可能影响紫杉醇的疗效。1．1．1微管蛋白的变化对多种肿瘤细胞系的研究表明，B微管蛋白同型表达的变化与紫杉醇耐药有关，其中研究最多的是Ⅲ型p微管蛋白，其次是Ⅳa型∞J。1997年Kavall撕s等"o在癌症进展杂志2008年1月第6卷第1期59紫杉醇耐药的卵巢癌细胞系中用RT—PCR方法发现，B微管蛋白I型(3．6倍)、Ⅲ型(4．4倍)和Ⅳa型(7．6倍)与敏感株相比均存在不同程度的过表达。利用反义寡核苷酸技术使耐药细胞系中Ⅲ型p微管蛋白

8、的表达水平下降40％～50％，则细胞系对紫杉醇的敏感性上升了39％旧1。Ohishi等归1对卵巢癌组织各微管蛋白同型的表达情况与临床无进展生存期之间的相关性进行的研究中发现，Ⅲ型B微管蛋白过表达的患者与无过表达的患者相比，复发时间短，但是差异没有达到统计学意义(P=0．081)。Seve等¨叫的研究表明，在接受过紫杉