DNA拓扑异构酶I抑制剂在卵巢癌治疗中的应用

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1、DNA拓扑异构酶I抑制剂在卵巢癌治疗中的应用　　中华妇产科杂志　　CHINEXEJOURNALOFOBSTETRICSANDGYNECOLOGY　　1999年第34卷第6期vol.34No.6　1999孙正怡　沈铿　　关键词：喜树碱类药topotecanDNA拓扑异构酶I卵巢癌　　topotecan是喜树碱类的抗肿瘤药物，为细胞内DNA拓扑异构酶I的抑制剂，它的化学名称为9-二甲基氨基10-羟基喜树碱盐酸盐。topotecan自合成以来的研究发现，对卵巢癌有很好的疗效，尤其是对顺铂耐药的卵巢癌病人，其中

2、部分对topotecan敏感。目前，国外已经对topotecan进行了基础和临床I、II、III期的研究。现对有关文献报道综述如下。　　一、喜树碱类药物的作用机理　　喜树碱类药物的抗肿瘤作用机理是特异性抑制DNA拓扑异构酶I。DNA拓扑异构酶可调节DNA空间构型的动态变化，催化DNA分子在双螺旋基础上的超螺旋和解螺旋状态之间的相互转换。DNA拓扑异构酶分为I型和II型。拓扑异构酶I催化的机理是切开DNA中的一条链，使DNA沿螺旋轴解超螺旋的方向转动，然后接合切口；其催化作用不需要金属离子和ATP。拓扑异

3、构酶II同时切断DNA两条链，使双链DNA从切断处穿过后再连接；其催化作用需要ATP和Mg2+。人DNA拓扑异构酶I相对分子质量为100000，基因定位于20q12.0～13.2；拓扑异构酶II的相对分子质量为170000，基因定位于17q21.0～22.0。　　70年代发现喜树碱可以导致DNA链的断裂，而且对其类似物的研究发现，其抗肿瘤作用与其导致DNA断裂的能力相关。但是喜树碱类药物在体外不能使DNA断裂。1985年，Hsiang等［1］探讨了喜树碱类药物对DNA拓扑异构酶II的抑制作用，发现喜树碱

4、类药物与拓扑异构酶II、DNA共同孵育，不能产生DNA片段。相反，当喜树碱与拓扑异构酶I、环形pBR322DNA孵育时，产生了带缺口的环形DNA；与拓扑异构酶I、变性的单链pBR322DNA孵育，产生单链DNA片段，而且拓扑异构酶I以共价键形式与DNA片段3'端相连，说明喜树碱类药物是通过改变拓扑异构酶I的活性而起作用的。1989年，Hsiang等对喜树碱类药物对拓扑异构酶的作用方式进行了进一步研究，认为DNA移动的复制叉与喜树碱类药物-酶-DNA复合物相遇，导致复制停止，复制叉断裂，细胞死亡［2］。由

5、于喜树碱类药物独特的作用位点，故不易产生多药耐药，且有广谱抗癌作用。　　1987年，Thomsen等［3］发现，在体外实验中，DNA拓扑异构酶I可特异性地与DNA克隆的序列AAGACTTAGAAGAA-AAAATTT作用，并于第6、7碱基切断DNA，喜树碱类药物可以将该作用增加2～3倍，而该序列的点突变，可减少拓扑异构酶I作用的95％。1990年，Sugimoto等［4］报道，对喜树碱耐药的3个人和1个鼠的肿瘤细胞系的拓扑异构酶I的含量均明显减少，而拓扑异构酶I的活性没有明显变化。以后的实验证实，对喜树

6、碱类药物耐药的细胞，拓扑异构酶I含量均降低。因此，认为拓扑异构酶含量的减少，可能是肿瘤细胞对喜树碱类药物耐药的机理之一。1991年，Thomsen等［3］从耐喜树碱类药物的人白血病细胞系中得到的拓扑异构酶I，研究其cDNA序列发现，有两处点突变，使拓扑异构酶Ⅰ对喜树碱类药物的耐药性提高125倍；从耐喜树碱类药物的人卵巢癌A2780细胞内得到的拓扑异构酶I，也有两个氨基酸残基发生突变，这是肿瘤细胞对喜树碱类药物耐药的另一机理。　　二、topotecan的药理学特点　　topotecan溶于生理盐水时，其结

7、构中的内酯环与水解开环的羟基酸形成动态平衡。因为在体内topotecan内酯型的抗癌活性较其羟基酸型高得多，故该平衡有重要意义。在pH为2～4时，topotecan以内酯型为主，而在pH为7～8时，以羟基酸型为主。内酯型topotecan的浓度在注药结束时达到高峰，维持有效浓度10nmol/L，从注药结束后，持续中位时间为1.8小时［5］。　　topotecan的分布与代谢符合药物代谢动力学中的两室模型，topotecan的药物代谢动力学参数如峰浓度、曲线下面积（AUC）与剂量呈正比，并与血液学毒性相关

8、。其α蛋白半衰期为5.7分钟，β蛋白半衰期为180.4分钟；蛋白结合率为35％；表观分布容积为133L。较高的表观分布容积被认为是由topotecan较快地分布入组织所致［6］。topotecan主要以原形排泄，约有30％从尿排出，topotecan的肾清除率与肌苷清除率相关，肾功能损害的病人topotecan清除率下降；部分topotecan从胆汁排出。topotecan的口服生物利用度为（30±7.7）％，血浆清除率为（824±154）