骨肉瘤分子生物靶向治疗的研究进展

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1、.602.中国骨肿瘤骨病2011年12月第10卷第６期ChinJBoneTumor&BoneDisease,December2011,Vol10,No.6.综述.骨肉瘤分子生物靶向治疗的研究进展朱翔　董扬作者单位：200233，上海交通大学医学院附属第六人民医院骨科通讯作者：董扬doi:10.3969/j.issn.1671-1971.2011.06.016骨肉瘤是一种起源于间叶组织的恶性肿瘤，以特异性地递送到特定的病变组织或器官，实现病[5]能够产生骨样组织的梭形基质细胞为特征，系骨骼变局部治疗的目的。这一构

2、想的实现将降低药物系统最常见的恶性肿瘤。多发于青少年，好发于血使用剂量和副作用，提高药物的治疗效率。骨肉运丰富的长骨干骺端，其血行转移发生率高且早，瘤靶向治疗分为三个层次：骨靶向、细胞靶向和[1]进展迅速，容易出现复发和转移。30年前，骨肉分子生物靶向。分子生物靶向是靶向治疗中特异瘤仅限于手术治疗，截肢术占了大多数，大部分性的最高层次，它需要前两级作基础，针对骨肉[2]患者死于确诊后１年以内。近年来，新辅助化疗瘤细胞里面的某一个蛋白质分子、核苷酸片段或[3]的出现使患者的５年生存率大为提高，保肢术逐者基因产物进

3、行治疗。通过细胞融合、吞噬等方渐取代截肢术，但骨肉瘤仍是一种病死率及致残式达到细胞内特定的部位而发生作用。骨肉瘤分[6]率极高的肿瘤。骨肉瘤的远期临床治疗效果处于子靶向治疗主要有两方面。一方面，分子靶向“瓶颈”状态，其复发及转移率仍较高。临床上药物通过诱导肿瘤细胞分化或通过联合手术、放未解的难题促进了对骨肉瘤发病机制和生物治疗疗、化疗等传统治疗措施，提高患者５年总体生研究的深入。基因治疗、免疫治疗和靶向治疗等存率；另一方面，分子靶向药物通过延缓肿瘤进生物治疗技术的发展为骨肉瘤的治疗开辟了新的展，在提高生活质量的

4、同时延长采用姑息性治疗道路。肿瘤分子靶向治疗，是指在细胞分子水平方案的患者的生存期。上，针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片骨肉瘤主要的分子生物靶点段)，来设计相应的治疗药物，药物进入体内后靶向性选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导骨肉瘤好发于血运丰富的长骨干骺端，其血致肿瘤细胞特异性死亡，而较少作用于肿瘤周围行转移的发生率高，且速度快。肿瘤血管比正常[4]的正常组织细胞。生物分子靶向治疗的问世，不组织丰富，且比正常血管的通透性大，十分有利仅改变了传统化疗药物的治

5、疗模式，而且提高了于肿瘤细胞的侵入。肿瘤新生血管不仅是吸取营某些肿瘤治愈率。本文旨对骨肉瘤分子生物靶向养、增殖发展的主要途径，也是骨肉瘤脱离母体治疗的最新研究进展作一综述。逃逸的重要通道。骨肉瘤的转移可发生在初始环节(癌细胞脱离母体)和终点环节(转移灶形成、再转骨肉分子生物瘤靶向治疗的特点移)。因此，骨肉瘤的分子生物靶点研究方向主要是肿瘤血管生成、转移因子。靶向治疗也称靶向给药系统(targeteddrug一、环氧化酶2(Cyclooxygenase-2，COX-2)deliverysystem，TDDS)，是

6、指药物通过局部给药、COX-2是催化花生四烯酸合成前列腺素的限胃肠道给药或全身血液循环，在特定的导向机制速酶，定位于染色体1q25.2，在正常组织中一般作用下选择性浓集、定位于靶器官、靶组织、靶无明显表达，在炎症和肿瘤中高表达。COX-2的细胞或细胞内特定结构的给药系统。使治疗物质高表达与肿瘤血管形成增加、细胞凋亡减少、侵万方数据中国骨肿瘤骨病2011年12月第10卷第６期ChinJBoneTumor&BoneDisease,December2011,Vol10,No.6.603.袭性增加和免疫抑制相关。骨肉瘤

7、COX-2亦高表瘤化疗耐药，而特异性抑制IGF-1R可增加化疗的[7][16]达，因此成为骨肉瘤预防和治疗的靶点。Zheng敏感性。Wang等通过慢性病毒介导短发卡RNA[8]等将小鼠COX-2cDNA转入Saos-2细胞，发现过抑制IGF-1R的表达来下调Bcl-2和上调Bax的表表达COX-2组比对照组肿瘤细胞减少50%～70%，达，从而增强化疗和放疗对骨肉瘤的敏感性。同并认为COX-2的过表达所导致的增殖可能与细胞时，IGF-1R能提高骨肉瘤细胞有丝分裂的活性，[9]周期G2-M阻滞有关。Rodrigue

8、z等的研究表明，用针对IGF-IR的单克隆抗体或反义寡核苷酸能封选择性COX-2和骨肉瘤肺转移相关，故使用其抑闭这些受体，从而抑制细胞株体外生长，这可能[17]制剂对骨肉瘤肺转移的治疗有积极意义。成为骨肉瘤治疗的新的希望途径。二、血管内皮生长因子(VEGF)五、埃兹蛋白(Ezrin)血管内皮生长因子(VEGF)是最主要的血管生细胞膜细胞骨架连接蛋白(Ezrin)既能参与细成因子，其高水