一般药理的GLP现场检查-马璟

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1、GLP检查员研讨会对一般药理学研究的GLP现场检查马璟国家上海新药安全评价研究中心2009，12广州新药的药理学研究（1）主要药效学研究（primarypharmacodynamic）次要药效学研究（secondary（2）一般药理学研究pharmacodynamic）（generalpharmacology）安全药理学研究（safetypharmacology）（3）安全药理追加或补充一般药理研究（follow-upandsupple-mentalsafetypharmacology）新药的一般药理学研究一般药理学（generalpharmacology）是对主要药效作用以外进行

2、的广泛的药理学研究，包括次要药效学（SecondaryPharmacodynamic）、安全药理学研究，以及追加的安全药理和补充的一般药理研究（follow-upandsupplementalsafetypharmacology)。(1).次要药效学：研究药物非期望的、与治疗目的无关的药理作用及其机制。(2).安全性药理学：研究药物治疗范围或治疗范围以上剂量前提下，潜在的不期望出现的对重要生命功能的影响。(3).追加安全药理学研究：根据药理特性与化学性质，对可能出现不良反应，或已有动物或临床试验提示可能影响用药安全的药物做进一步的追加安全药理研究，即对中枢神经系统、心血管系统和呼吸

3、系统的作用进行深入研究。(4).补充一般药理学研究：评价受试药对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统以外的系统药理研究，包括对泌尿系统、自主神经系统、消化系统和其它系统的药理研究。一般药理学研究的目的通过一般药理学研究，确定药物非期望的药效特性；评价药物在毒理和/或临床研究中所观察到的不良反应和/或病理生理效应；阐明所观察到的和/或推测的不良反应机制。一般药理学研究的基本方法根据药物的基本特性和临床用途，制定一般药理研究实验方案；根据药物作用的特点和临床使用的目的，选择国内外认可的实验方法，包括科学而有效的新技术和新方法，也包括体内和/或体外方法；根据药效反应的模型、药代动力学特征选

4、择敏感动物进行实验。一般药理实验设计的基本要求(1).实验设计的基本原则：遵循随机、重复、对照与均衡的基本原则；要求执行GLP规范。(2).生物材料：包括整体动物，离体器官及组织，血液及血液成分，体内外培养的细胞、菌种或病毒，提纯或重组的受体、酶或生物活性因子等。整体动物常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、猫、狗、猴等。动物选择应与试验方法相匹配，同时还应注意品系、性别及年龄等因素的影响。生物材料选择应注意敏感性、重现性和可行性，以及与人的相关性等。体内研究最好使用清醒动物，使用麻醉动物，应注意麻醉药物和麻醉深度的选择。(3).受试物：受试物的质量应符合临床用药的要求。制剂的辅料应明确，一

5、般为药用规格。外用药物和注射剂一般用制剂。(4).样本量：每组动物数以能够科学合理地解释所获得的实验结果、能恰当地反映生物学上有意义的作用、并符合统计学要求为原则。(5).剂量：体内试验应注意剂量-效应关系，至少设有三个剂量，必要时还应注意时间-效应关系。体外试验应尽量确定受试物的浓度-效应关系，最低浓度至少应对生物材料产生作用，最高浓度不影响药物理化性质和活性，尽量求出Emax、EC（Kd值）、IC值5050等。安全药理学研究的低剂量应不低于有效剂量，高剂量以不产生严重毒性反应为限。在可能的情况下，应对副作用的时程（如效应的起始和持续时间）进行研究。一般对引起副作用的剂量进行评价

6、时，应与实验动物主要药效剂量或人体预期治疗剂量相比较。其最低剂量（或浓度）为主要药效学ED(或EC)以上，其最高剂5050量（或浓度）可高于药效剂量（或浓度），以不产生毒性作用为前提。体外研究应尽量确定受试物的浓度-效应关系，受试物的最低浓度至少应对生物材料产生作用。(6).对照：一般可选用溶媒对照。为了说明新药与已知药物的异同或特性，可选用阳性对照药。(7).给药途径：整体动物试验，首先考虑应与临床拟用途径一致，否则另作详细说明。(8).给药次数：一般采用单次给药进行实验。若受试物需要给药一段时间后才能起效，或重复给药非临床研究和人用结果出现令人关注的安全性问题时，应根据不同情况

7、设计合理的给药次数。(9).观察时间：根据受试物的药效学和药代动力学特性选择观察时间点和观察时间。一般药理研究的内容1、对重要生命功能系统的影响(1).中枢神经系统:定性和定量评价给药后动物的运动功能、行为改变、协调运动、感觉/运动反射和体温变化，以确定药物对中枢神经系统的影响。(2).心血管系统:测定给药前后血压（收缩压、舒张压和平均压）、心电图（包括QT间期、PR间期、QRS波和ST段等）和心率的变化。对易于引起人类QT间期延长的化合物，例如：抗精神病药物、抗组织