手足口病疫苗的研究现状与展望

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1、第三届佳染病防控基础硒究当应用技．鲞论坛210手足口病疫苗的研究现状与展望冯谦谨马钰综述郭中敏陆家海作者单位：(中山大学公共卫生学院，热带病防治研究教育部重点实验室，广东省重大传染病预防和控制技术研究中心，中山大学实验动物中心，广州广东510080)通讯作者；陆家海，教授，博士，博士生导师。研究方向：传染病流行病学和疫苗学。【摘要】随着手足口病在全国范围内不断暴发流行，且并发症的发生率与病死率也有增高趋势，手足口病的防治成为亟待解决的重大公共卫生问题。目前，尚无针对手足口病的临床特异性治疗方法和特效抗病毒药物问世，研制有效的疫苗成为控制手足口病流行最有效的策略。EV71和CoxAl6是手

2、足口病的主要病原体。在手足口病的流行过程中，EV71逐渐成为全球范围内的优势菌株，并因其具有中枢神经系统毒性而引起人们的更多关注。关于EV71疫苗研究的焦点主要集中在灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗、DNA疫苗、表位肽疫苗和病毒样颗粒疫苗方面。灭活疫苗技术标准相对成熟，易于生产推广，具有较好的免疫原性，但需要多次免疫才能达到预期效果，且具有潜在的不安全性。减毒活疫苗不破坏构象表位，fll弓l起很强的免疫反应，但具有毒力回复的危险，需要进一步减毒才能应用于临床。此外，建立能通过口服感染的动物模型也是减毒活疫苗成功研制过程中急需解决的难题。亚单位疫苗、DNA疫苗及表位肽疫苗都存在免疫原性较弱

3、的问题，尚需进一步寻求提高免疫原性的方法。病毒样颗粒疫苗具有高密毒的病毒抗原，保存了构象表位，既可以有效地诱导机体产生免疫保护反应，又没有感染性，是目前研究中最理想的一种疫苗形式。但是关于病毒样颗粒疫苗的表达系统、生产纯化等问题尚需进一步研究。此外，建立合适的动物模型进行手足口病疫苗的免疫原性和功效测试也是迫在眉睫的难题。这诸多问题将是我们未来研究的重点和难点。相信经过科学家们的共同努力，手足口病疫苗的成功研制指日可待。手足口病(Hand—foot—mouthdisease，HFMD)又名发疹性水疱口腔炎，是以手、足皮肤疱疹和口腔粘膜溃疡为主要临床特征的全球性传染病，主要侵犯儿童。手足口

4、病多呈隐性感染，可自愈。少数患者可并发无菌性脑膜炎、致命性脑第三届佳染瘤防控基础研究与应用技苤论坛炎、急性弛缓性麻痹、呼吸道感染和心肌炎等，个别重症患儿病情进展快，易发生死亡。手足口病于2008年5月2日被纳入丙类传染病。近几年不断有暴发流行手足口病的报告，且并发症的发生率与病死率也有增高趋势。仅2010年初至2010年11月期间，中国大陆手足口病病例已达1，734，457，死亡876例⋯，严重威胁儿童的健康。目前手足口病尚无临床特异性治疗方法和特效抗病毒药物，因此研制有效的疫苗是控制手足口病流行最为有效的策略。手足口病的病原包括数种肠道病毒，主要病原体为EV71型和CoxAl6。鉴于E

5、V71型是目前手足口病的主要流行株，容易变异而引发大流行，且引起的临床症状较重，致残及病死率较高，因此针对手足口病疫苗的研究主要着眼于EV71疫苗的研制。iEV71病毒的生物学特征EV71属小RNA病毒科肠道病毒属，基因组为单股正链RNA，由7408个核苷酸组成。基因组中仅有一个开放阅读框(ORF)，编码含2194个氨基酸的多聚蛋白，该多聚蛋白可迸一步水解为Pl、P2、P3三个前体蛋白。其中，P1基因编码VPI、VP2、VP3、VP4四个病毒衣壳蛋白，除VP4包埋在病毒粒子外壳的内侧与病毒核心紧密连接外，VPI～VP3均暴露在病毒颗粒表面心’31。2EV71疫苗的研究现状目前关于EV71

6、疫苗研究的焦点主要集中在灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗、DNA疫苗、表位肽疫苗和病毒样颗粒疫苗。2．1灭活疫苗灭活疫苗是用物理、化学方法杀死病原体，但仍保持其免疫原性的一种生物制剂。最早的EV71灭活疫苗被发展用以应对1975年保加利亚的HFMD流行。但之后一直没有被使用和继续深入研究，因此没有数据证明其有效性。直N1998年台湾HFMD疫情流行后，灭活疫苗再度被研究。Yunl和wu喳1等的研究表明用福尔马林和热灭活EV71病毒疫苗免疫的成年鼠的血清能给用EV71病毒攻毒的乳鼠提供保护作用，且福尔马林灭活EV71疫苗免疫保护效果更好。同时，用灭活EV71疫苗进行母体免疫能延长EV71致

7、死攻毒的乳鼠的存活时间。KienChaiOng哺1等用甲醛灭活的EV71全病毒疫苗免疫脑脊髓炎EV71／J,鼠，证实该疫苗可以为小鼠提供14天的保护作用。这些研究提示EV71的灭活疫苗是一种有潜力的疫苗形式。然而，构象表位对于引发强的免疫反应至关重要。研究发现福尔马林灭活的EV71疫苗产生的211第三届佳染病防控基础研究与应田技本论坛212中和抗体(1：64)比自然感染的中和抗体(1：128)低，可能是因为福尔马林灭活的EV71疫苗