薯蓣皂苷元免疫调节活性及抗肿瘤转移机理研究

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1、分类号：R285.5单位代码：10193密级：无学号：2012136硕士学位论文薯蓣皂苷元免疫调节活性及抗肿瘤转移机理研究Studyontheimmuno-modulationofdiosgeninandantitumormetastasismechanism作者姓名：徐冰芳学位类别：医学硕士专业名称：药理学研究方向：肿瘤药理学指导教师：何忠梅副教授所在学院：中药材学院2015年3月独创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文是本人在导师指导下，独立进行研究所取得的成果。尽我所知，除文中特别加以标注和致谢所列内容

2、外，论文中不包含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得吉林农业大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。本学位论文所有内容若有不实之处，本人愿意承担一切相关法律责任和后果。学位论文作者签名：签字日期：年月日关于学位论文使用授权的声明1、本人完全了解吉林农业大学有关保留和使用学位论文的规定，即：研究生在校攻读学位期间所完成的论文及相关成果的知识产权属吉林农业大学所有，并同意将本论文的版权授权给吉林农业大学，学校

3、有权保留送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。2、本人（同意/不同意，务必打印后填写）吉林农业大学将本论文版权授权给不同媒体进行电子出版、多媒体出版、网络出版以及其他形式出版（涉密学位论文解密后应遵守此协议）。3、本人声明毕业后若发表在攻读研究生学位期间完成的论文及相关的学术成果，必须以吉林农业大学作为第一署名单位。学位论文作者签名：签字日期：年月日指导教师签名：签字日期：年月日摘要薯蓣皂苷元是一种天然甾体皂苷元，广泛存在于许多葫芦巴属和薯蓣属药用

4、植物中，是合成各类激素药物的前体化合物，广泛用于制药工业中。研究表明薯蓣皂苷元具有广泛的药理活性，一直被当做抗高胆固醇血症、抗高血糖和抗糖尿病药物使用。一系列的动物实验和作用机理研究表明，薯蓣皂苷元能抑制多种肿瘤细胞的增殖，并诱导它们发生凋亡，比如骨肉瘤、结肠癌、白血病、肝癌和乳腺癌。因此，薯蓣皂苷元具有癌症化疗的潜力，然而它的抗肿瘤作用机理还不十分明确，它的作用可能涉及到多个细胞和分子靶标。本研究从体外和体内两个角度探讨薯蓣皂苷元的免疫调节作用，以阐明薯蓣皂苷元新的抗肿瘤作用机理。研究发现薯蓣皂苷元能显著抑

5、制小鼠肉瘤S-180的生长，能显著增加肿瘤小鼠胸腺和脾脏的重量，促进血清肿瘤坏死因子TNF-a的分泌。薯蓣皂苷元体外能促进淋巴细胞转化，增强巨噬细胞吞噬能力，明显促进巨噬细胞分泌NO和TNF-α。研究结果表明薯蓣皂苷元能促进特异性和非特异性细胞免疫反应，薯蓣皂苷元是通过免疫调节而非直接细胞毒发挥的抗肿瘤作用。薯蓣皂苷元是一种天然甾体皂苷，具有治疗肿瘤的潜力。然而，薯蓣皂苷元是否能够抑制恶性肿瘤的转移尚不清楚。我们采用体外实验，以人乳腺癌细胞MDA-MB-231为实验材料，研究了薯蓣皂苷元对肿瘤转移的抑制作用，

6、并揭示了其可能的作用机制。穿孔实验结果表明薯蓣皂苷元显著地抑制了MDA-MB-231细胞转移。并且据实时观察发现薯蓣皂苷元明显影响细胞洄游行为。我们还发现薯蓣皂苷元能明显抑制肌动蛋白聚合、Vav2磷酸化和Cdc42激活。研究结果表明薯蓣皂苷元能抑制人乳腺癌细胞MDA-MB-231转移。以往的研究发现薯蓣皂苷元由于强脂溶性无法通过胃肠道生物膜而导致口服生物利用度很低。药物在吸收之前必须先溶解于胃肠道消化液中，然后才能以被动扩散或主动转运等方式通过消化道粘膜，进入血液循环。难溶性药物在消化液中的溶出通常为其吸收的

7、限速阶段。然而诸如超微粉碎技术、自微乳化技术、液固压缩技术等药剂学增溶手段只能在一定程度和范围内改善难溶性药物的溶解度，因此只有在药物设计阶段通过对其进行结构修饰与改造，才能大大提高药物的溶解度和溶出度。本研究将薯蓣皂苷元与琥珀酸酐和氨基乙酸通过酯化反应进行连接，成功得到了3β-薯蓣皂苷元琥珀酸酯和3β-薯蓣皂苷元氨基乙酸酯两种衍生物，并对其结构进行了表征，以期为提高薯蓣皂苷元口服生物利用度研究提供科学依据。关键词：薯蓣皂苷元；免疫调节；肌动蛋白聚合；Vav2蛋白；Cdc42；衍生物IAbstractDios

8、geninisanaturallyoccurringsteroidalsaponin,widelyexistsinmanyTrigonellaandDioscoreainmedicinalplants,andisaprecursorinthesynthesisofvariouskindsofhormonedrugs,widelyuseinthepharmacerticalindustry.Resea