探索普仑司特的合成工艺研究

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1、浙江大学化学工程与生物工程学系硕士学位论文普仑司特的合成工艺研究姓名：陈瀛申请学位级别：硕士专业：化学工程指导教师：杨健;宋锡瑾20100101浙江大学硕士学位论文摘要摘要普仑司特(Pranlukast)是由日本小野公司开发，并于九十年代中期上市的新型抗哮喘药，是目前国际上广泛关注的三个白三烯受体拮抗剂(LTRAs)之一。文献报道的普仑司特的合成方法有很多种，根据其合成路线中主要的中间体的不同可分为两类。第1类以8．氨基．4．氧代．2．(5．1H．四唑基)一4H—1．苯并吡喃为主要中间体；第2类以N．(3．乙酰基．2．羟基苯基)一4．(4．丁氧

2、基苯基)苯甲酰胺为主要中间体。本论文主要参考了以8一氨基．4．氧代．2．(5．1H．四唑基)．4H．1．苯并吡喃为主要中间体的合成方法，设计了新的合成工艺路线。以5．溴．2．羟基一3一硝基苯乙酮为原料，经过酮酯缩合，环合，胺解，酰胺脱水成氰，然后同叠氮钠反应成四唑，钯碳做催化剂，还原硝基并脱去溴取代基得到8．氨基4一氧代．2一(5．1H-四唑基)．4H．1．苯并吡喃，将得到的胺基化合物同对丁氧基苯基苯甲酸的酰化物发生酰胺化反应得到普仑司特。和已报道文献相比，本论文的创新之处在于：设计了一条不侵犯专利的普仑司特的合成路线，减少了反应步骤，优化了生

3、产工艺，总收率为21．25％，其中路线中涉及的氨气胺解后的酰胺化合物，氰基化合物，硝基四唑化合物为CA尚未报道的新化合物。在8．氨基-4一氧代．2．(5．1H．四唑基)．4H．1．苯并吡喃的制备过程中，加入三乙胺同四唑成盐，同时将苯并吡喃环上脱卤素同硝基还原合并在一起，简化了反应步骤。在2．甲酰胺．6．溴．8．硝基．4．氧代．4H．苯并吡喃的制备过程中，选取了合适的后处理酸体系，减少了副反应的发生。在8一氨基．4一氧代一2一(5—1H一四唑基)一4H一1-苯并吡喃同对丁氧基苯基苯甲酸的酰化物发生酰化反应得到普仑司特反应中，选用了简单易操作的三乙

4、胺．二氯甲烷体系，降低了生产成本。关键词：普仑司特，缩合，胺解，四唑，酰化反应II浙江大学硕十学位论文AbstractPranlukast，developedbyOnoSolddCo．ofJapanandlaunchedtothemarketasanewmedicationforthetreatmentofasthmainth1990s’，iSoneofthethreeLTRAsthatreceivewideinternationalattention．ThesyntheticprocessofPranlukastreportedinthere

5、ferencesCanbesummarizedintwotypesaccordingtothedifferentprimaryintermediates．Inthefirsttype．theprimaryintermediateis8-amino一4一OXO一2一(tetrazol一5-y1)一4H一1-benzopyran；inthesecondtype，theprimaryintermediateisN-(3-acetyl一2一hydroxyphenyl)-4-(4-butoxybenzyl)benzamide．Followingthero

6、uteofthefirsttypeasmodel，anewrouteforthesyntheticofPranlukastWasdesignedandintroducedinthispaper．5-bromo·-2--hydroxy··3··nitroacetophenoneisselectedastheinitialmaterial．viecondensation、Ⅳithdiethyloxalate，cyclization，ammonolysis，dehydration诵mphosphorusoxychlorideasthedehydran

7、t，cycloaddition谢t11NaN3intheexistenceofNI-hClasthecatalyst，combinedthereductionanddebrominationtogetherwimPd／Cbyhydrogenationtoget8-amino-4一OXO一2一(5—1H—tetrazolyl)-4H-1一benzopyran，acylationwith4-(4-phenylbutoxy)benzoylchloridetogetPranlukast．TheprocessforpreparationofPranluk

8、astisoptimizedandimproved．Thedetailsoftheimprovementareasfollows：anewproces