普瑞巴林的合成工艺研究

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1、浙江人学f!!；!Ij学位论文普瑞巴}小的合成T岂研究摘要普瑞巴林是3一氨甲基一5一甲基己酸的具有药理活性的s型异构体，是CABA(v一氨基丁酸)的三位异丁基取代物，由美国warner—Lambert公司研制开发。辉瑞(Pfizer)公司于2003年3月向欧洲提出上市申请，主要用于抗神经痛和癫痫的辅助治疗，现已获得批准。文献报道的普瑞巴林的合成方法有多种，按类型不同可分为四类。第一类是使用手性拆分试剂对反应过程中某一化合物进行拆分，得到或最后得到目标产物；第二类是使用不对称催化剂进行不对称反应，

2、得到目标产物；第三类是使用手性配体，最后得到目标产物；最后一类合成路线是以手性化合物为原料直接合成普瑞巴林。本论文采用的路线为第一类反应，以氰基乙酸酯和异戊醛为原料，经过缩合反应，再与丙二酸二乙酯经加成、水解脱羧生成3一异丁基戊二酸，用乙酸酐脱水环化生成3一异丁基戊二酸酐，3一异丁基戊二酸酐在氨水中氨解，生成的3一(氨甲酰甲基)一5一甲基己酸在澳的氢氧化钠的水溶液中发生Hofmann重排，生成3一氨甲基一5一甲基己酸，用S一扁桃酸手性拆分得到目标化合物(s)一(+)一氨甲基一5一甲基己酸，即普瑞

3、巴林。和专利文献对比，本论文的创新之处在于：在lcnoevenagel缩合反应中，采用了以三乙胺为催化剂，减少了反应时间，降低了反应成本。在3一异丁基戊二酸酐的制备过程中，采用了乙酸酐为脱水剂，降低了反应成本，使其更适于工业化。在3一(氨甲酰甲基)一5一甲基己酸进行Hofmann重排一步中，优化反应温度使得反应收率达到77．3％，比原文献收率65％有了一定的提高。总收率19．8％，经1H和”C核磁、红外和旋光度数据确定最后产品．关键词：普瑞巴林，Knoevenagel缩合反应，Michael加成

4、，Hofmann重排，优化，(S)一扁桃酸Ⅱ浙江人学坝lJ学位论文普瑞巴林的合成1．岂研歹￡AbstractPregabalinistheSisomerof3一aminomethyl一5一methylhexanjOcacidwhichhaspha册ac0109yactiVeness．It’sthe3一isObutylsubstituentOfGABA，andexplojtedbyWame卜hmbenCo．Ltd．PfizefanditSfjrstlaunchinEuropeisinMarch20

5、03，itisusedasanadjuVanttherapyfbrantineuralgicandantj—Epilepsy．Mallysyntheticrou￡eshaVebeenfeportedinthe．refefencesandcanbesummarizedinfourtypes．Thefirsttype，chiralreagentwasemployedtoperfbmtheresolution0fsOmecompOunds；thesecondtype，asymmetriccatalys

6、tSwereiIltroducedtOfinishtheasymmetricrcactiont0getdesiredproduct；thethirdtype，chirall适andwasusedtoobtainthedesiredproduct；thelastwayisdirectlygetPregaIbalinbyusingchiralcompoundsasstartingmaterial．ThefirSttypereactionwasintroducedinthispaper．Illthis

7、paperwedescribedamethodforthesynthesisof(s)-(+)一(aminomethyl)．5-methylhex卸oicacidwhichcomprisesthefollowingsteps，firStcondensingisoValeraldehydewithethylcyanoacetatetosynthesize2·Cyan0-5-methylhex一2·enoicaCidethylester，thenreacting2-cyano一5·methylhex

8、-2-enoicacidethylesterwithdiethylmaI彻atetosynthesize3一isobutyl舀utaricacid；andsynthesizetheanhydrideof3一isobutyl酉utaricacid；觚dreactingtheanhydridewith锄moniatoobtain3·(carb锄oylmethyl)-5-methylhexaIloicacid；a11dreacting3一(carb锄oylmethyl)-5-methylhexanoi