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1、抗癫痫新药普瑞巴林 难治性癫痫是神经科临床医师必须面对的一个棘手问题。尽管近10年来有很多抗癫痫新药用于临床,但是仍然有30%～40%的患者的癫痫发作得不到有效的控制[1]。因此,研发新的抗癫药显得十分必要和迫切。特别是研发那些具有疗效显著、作用方式不同于以往抗癫痫药,并且能够提高药物联用疗效的新药尤为重要。目前,一种抗癫痫新药普瑞巴林(pregabalin,PGB,商品名Lyrica)正被推向市场。PGB是辉瑞公司开发的一种γ2氨基丁酸(GABA)受体阻滞剂。2004年7月,欧盟批准其用于治疗部分癫痫发作。2005年6月,美国FDA批准其用于治疗成年患者的部分性癫痫发作。PGB是通过抑制中枢
2、神经系统(CNS)中α22σ亚基蛋白,对电压依赖性Ca2+通道起作用,不论是在动物模型上,还是在临床上都表现出较好的抗癫痫作用。由于PGB对GABA受体无药理活性,吸收完全、快速、进行线性代谢,98%以上以原形通过肾脏排泄,临床应用观察简便。该药与现有的抗癫痫药物不发生药物间的相互作用,便于与其它抗癫痫药物联用以协同抗癫痫作用。因此有理由认为该药的抗癫痫应用前景非常广阔。1 药理作用基础与方式CNS的神经递质根据其作用突触后膜受体产生的效应不同而分成两种:一种为兴奋性神经递质,另一种为抑制性神经递质。脑的主要兴奋性神经递质包括谷氨酸、去甲肾上腺素、P物质等递质。对这些递质释放的抑制剂能够减少癫
3、痫的发作。PGB就是基于这种理论研发的。1.1 化学结构 PGB别名CI21008,PD2144723,化学名为(3S)232氨甲基252甲基己酸,分子式为C8H17NO2,相对分子质量为159.23,性状为白色晶状固体。1.2 药物动力学[2] 口服PGB后,吸收充分且快速,1h后达最大峰浓度,重复给药后24～48h达稳态。其口服后的生物活性利用度为90%,且与剂量无关。平均半衰期为6.3h,亦与给药量及其次数无关。而最大血药浓度和血浆浓度时间与剂量呈正比。食物对PGB的吸收没有影响,因此可以在进餐时服药。在动物模型上已经证实血液中的PGB能够快速通过血脑屏障,因此能够影响CNS的兴奋性。P
4、GB在体内的代谢率非常低(<2%),几乎只采取原形方式经过肾脏排泄。因此,当肌酐清除率<60ml/min时应该调整剂量。PGB不与血浆蛋白结合,不经肝脏代谢,不会诱导或者抑制肝药酶的代谢(如细胞色素P450系统)。这一特点还决定了它与其它药物之间无相互作用,但还有望在临床上得到充分证实。1.3 作用机制 PGB[3-5]是神经递质GABA的一种类似物,但对GABA受体无药理活性,具有脂溶性,能透过血脑屏障。在神经递质传递过程中,随Ca2+突触前释放增加,神经递质释放增加。其作用机制是通过抑制CNS电压依赖性钙通道的一种α22σ亚基蛋白,减少神经末梢的去极化,减少Ca2+内流,从而减少谷氨酸盐、
5、去甲肾上腺素、P物质和降钙素基因相关肽(calcitoningene–retatedpeptideCGRP)等兴奋性神经递质的释放。这很可能就是PGB能够抗惊厥、镇痛、抗焦虑的作用机理,但还有待于进一步的证实。即使超大量地服用PGB也不会危及患者的生命安全,因为该药不会完全阻滞Ca2+通道,导致谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质和CGRP等兴奋性神经递质的释放停止。α22σ亚基蛋白在PGB的药理作用中十分重要。如果给α22σ1型蛋白变异的癫大鼠服用PGB,其疗效明显降低[6]。本品虽与加巴喷丁类似,都是GABA的3位烷基取代物,但不论在动物模型或者临床试验中都较后者疗效高,其原因很可能就是PGB与
6、α22σ蛋白结合率较后者高。1.4 PGB与GABA 研究表明,虽然PGB结构类似于GABA,但对GABA受体却无药理活性,亦不经GABA能系统起作用。PGB本身不作用于GABAA受体、GABAB受体、苯二氮艹卓类受体,亦不代谢为GABA的拮抗剂[7],因此不干扰GABA的摄取和降解。这一点已在动物模型上得到证实。非GABA能系统作用机制在临床中有着非常重要的意义。PGB对于临床上涉及到GABA能系统的耐药患者就可能有效。由于其不会导致患者体内GABA水平的升高,就可能不会影响肾功能,不会导致视神经损害。2 抗癫效果 2.1动物模型 PGB在啮齿动物癫模型上具有一致性的抗癫作用。在最大强度电休
7、克鼠癫模型试验中证实,PGB能够阻止伸肌强直性癫,该研究表明PGB能够有效地治疗全身强直痉挛性癫和部分性癫[8]。研究还发现PGB对化学药物诱发的癫亦具有治疗作用[8]。对于海马点燃的癫鼠,PGB能够阻止鼠行为的异常和脑电图的异常,提示PGB能够治疗局灶性癫[9]。在以上试验中还发现对加巴喷丁有效的癫,对PGB也有效,而2.2且后者较前者疗效好2～18倍2.3,由此可以推测PGB治疗部分性癫和全身
