《维生素d受体基因多态性与初治肺结核补充维生素d疗效相关性研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
授了'单位代码10US9m学号或中请号13100HebeiMedicalUniversity硕士学位论文在职科学学位维生素D受体基因多态性与初治肺结核补充维生素D疗效相关性研究学位申请人：赵晓慧导师：田风军副主任医师专业：内科学二级学院：第三医院2015年3月 河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师（或指导小组）的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文相关的论文，第一署名单位为河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应的法律责任。研究生签名赵樣I导师签章:砂等级学隱签章：fr年？月q曰河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人己经发表或撰写的研究成果，指导老师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名导师签章:•(r年3月q曰 目录中文摘要·············································································1英文摘要·············································································3英文缩写·············································································6研究论文维生素D受体基因多态性与初治肺结核补充维生素D疗效相关性研究前言·············································································8资料与方法····································································10结果·············································································16附图·············································································35附表·············································································47讨论·············································································48结论·············································································55参考文献·······································································56综述一1,25-二羟维生素D的免疫调节机制研究现状······················63综述二维生素D受体基因多态性与呼吸系统疾病························76致谢···················································································89个人简历·············································································91 中文摘要维生素D受体基因多态性与初治肺结核补充维生素D疗效相关性研究摘要目的：对初治肺结核患者进行研究，治疗组在给予标准抗结核治疗方案的同时，以补充维生素D作为辅助治疗，与对照组单纯给予标准抗结核治疗对比，观察维生素D对促进结核患者病情恢复是否有益，以及鉴于患者之间维生素D受体基因多态性的差别，观察维生素D受体基因型的不同与结核病情恢复之间是否存在关联。方法：采用病例对照研究，选取2014.01至2014.09于我院住院的初治肺结核患者作为研究对象，根据FokI位点进行维生素D受体基因分型检测，分为FF型、Ff型、ff型，将每型患者随机分入维生素D治疗组和空白对照组。治疗组给予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇标准强化抗结核治疗8周，同时给予补充维生素D每日800U，对照组仅给予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇标准强化抗结核治疗8周。通过检测治疗前后维生素D浓度变化、体重及体重指数变化、胸片吸收好转率、痰涂片阳性阴转时间、血沉值变化及各项免疫指标(包括IL-1、IL-10、INF-γ、TNF-a)变化情况，对比维生素D治疗组与空白对照组的治疗效果是否存在差异，其差异性具体表现在那些方面。再将治疗组及对照组按维生素D受体基因分型不同，每组分为FF亚组、Ff亚组、ff亚组，对比两组间相对应亚组(如治疗组FF亚组与对照组FF亚组对比)上述指标是否存在差异，每组内三亚组间各项指标对比是否存在差异。结果：治疗前，治疗组与对照组、两组间相对应亚组、对照组内三亚组对比在维生素D浓度、体重、体重指数、痰菌阳性率、血沉、各项免疫学指标等方面均无统计学差异；治疗组内三亚组在维生素D浓度方面则表现出FF组明显高于Ff组及ff组(Z=7.246，P=0.027)，其他方面对比均无统计学差异。治疗后，治疗组与对照组对比，治疗组的维生素D浓度更高、体重及体重指数增长值更多；治疗组的血沉及IL-1、INF-γ、TNF-a检测值下降更快，IL-10检测值上升更快，两组间对比，部分指标于治疗2周后即已表现出统计学差异；在痰菌阴转时间及胸片吸收好转率方面，1 中文摘要治疗组略优于对照组，但两组之间无统计学差异。治疗组Ff亚组与对照组Ff亚组对比以及治疗组ff亚组与对照组ff亚组对比，在维生素D浓度、体重及体重指数、血沉及各项免疫指标、痰菌阴转时间、胸片吸收好转率方面均与总体两组对比情况相似。治疗组FF亚组与对照组FF亚组对比，治疗组FF亚组胸片吸收好转率高于对照组FF亚组，且有统计学意义(X²=5.563，P=0.018)，其余指标对比与其他亚组间对比结果相同。治疗组内三亚组对比，体重增长值及体重指数增长值以FF亚组最多，Ff亚组次之，ff亚组最少，且存在统计学差异；血沉、维生素D浓度、胸片吸收好转率、痰菌阴转时间及各项免疫学指标方面三组间无统计学差异。对照组内三亚组对比，各项免疫学指标以FF亚组浓度最低，Ff亚组次之，ff亚组最高，且存在统计学差异，其中IL-1及IL-10于治疗2周时，三亚组间既已表现出统计学差异；体重及体重指数增长值以FF亚组最多，Ff亚组次之，ff亚组最少，且存在统计学差异统计学差异；血沉、维生素D浓度、胸片吸收好转率方面三亚组间无统计学差异。因治疗组与对照组痰菌阳性率均较低，未再进行亚组分组对比。维生素D治疗组与对照组用药不良反应发生率均较低，且未表现出统计学差异，亦未再进行亚组分组对比。结论：对初治肺结核患者，维生素D辅助抗结核治疗,其安全性高，而且在促进患者体重增长及体重指数增长、胸片吸收好转、血沉及各项免疫炎症因子恢复等方面均表现出有益的辅助作用。关键词：初治肺结核,维生素D,维生素D受体,维生素D受体基因多态性,临床疗效2 英文摘要StudyoncorrelationbetweengeneticpolymorphismofvitaminDreceptorandefficacyofsupplementaryvitaminDininitialtreatmentagainstpulmonarytuberculosisABSTRACTObjective:Patientswithpulmonarytuberculosistreatedinitiallywerestudiedinthispaper.Patientsintreatmentgroupreceivedstandardanti-tuberculosistherapeuticregimen,withsupplementaryvitaminDasanadjunctivetherapy.Incontrolgroup,patientsonlyreceivedstandardanti-tuberculosistherapeuticregimen.ThestudyobservedwhethervitaminDcouldimprovethepatientswithtuberculosisornot,andidentifythedifferencesofgeneticpolymorphismofvitaminDreceptorbetweenthetwogroups,andwhethergeneticpolymorphismofvitaminDreceptorwascorrelatedwithrecoveryfromtuberculosis.Methods:Acomparativedesignwasadopted.InpatientswithpulmonarytuberculosisadmittedfromJan.2014toSept.2014inourhospitalwereselectedassubjects.VitaminDreceptorgenesweregenotypedbasedonFokIloci,andweredividedintoFF,Ffandff.EachpatientwasrandomlydividedintovitaminDtreatmentgroupandblankcontrolgroup.Patientsintreatmentreceivedstandardenhancedanti-tuberculosistherapycomposedofisoniazid,rifampicin,pyrazinamideandethambutolfor8weeks,andsupplementaryvitaminD800Udailywasalsoadministered.Patientsincontrolgrouponlyreceivedthestandardenhancedtherapyfor8weeks.BydetectingvitaminDconcentration,bodyweightandbodymassindex,recoveryrateofabsorptioninchestradiography,seroconversiontimeofphlegmsmear,bloodsedimentationrate,anddifferentimmunologicalparameters(includingIL-1,IL-10,INF-γandTNF-α)beforeandaftertreatment,treatmentgroupandcontrolgroupwerecomparedforwhethertheefficacywasdifferent,andifyes,whatwerethedifferentparameters.TreatmentgroupandcontrolgroupwerefurtherdividedintosubgroupsFF,Ffandff,tocomparewhethertheabove3 英文摘要parametersweredifferentinthesamesubgroupsbetweenthetwogroups(e.g.,subgroupFFbetweentreatmentgroupandcontrolgroup),andbetweenthethreesubgroupsineachgroup.Results:Beforetreatment,nostatisticaldifferencewasobservedinvitaminDconcentration,bodyweight,bodymassindex,seroconversiontimeofphlegmbacteria,bloodsedimentationrate,differentimmunologicalparametersbetweentreatmentgroupandcontrolgroup,inthesamesubgroupsbetweenthetwogroups,andbetweenthethreesubgroupsincontrolgroup;intreatmentgroup,vitaminDconcentrationinsubgroupFFwasobviouslysuperiortothoseinsubgroupsFfandff(Z=7.246,P=0.027),nootherstatisticaldifferencewasobserved.Aftertreatment,comparedtocontrolgroup,vitaminDconcentration,bodyweightandbodymassindexwerehigherintreatmentgroup,intreatmentgroup,bloodsedimentationrate,IL-1,INF-γandTNF-αdecreasedmorequickly,IL-10increasedmorerapidly,andsomeparametersshowedstatisticaldifferences2weeksaftertreatment;treatmentgroupwassuperiortocontrolinseroconversiontimeofphlegmbacteriaandrecoveryrateofabsorptioninchestradiography,butwithoutsignificance.IncomparisonofFfsubgroupsandffsubgroupsbetweentreatmentgroupandcontrolgroup,vitaminDconcentration,bodyweight,bodymassindex,bloodsedimentationrate,variousimmunologicalparameters,seroconversiontimeofphlegmbacteriaandrecoveryrateofabsorptioninchestradiographyweresimilar.IncomparisonofFFsubgroupsbetweentreatmentgroupandcontrolgroup,treatmentgroupwassuperiortocontrolgroupinrecoveryrateofabsorptioninchestradiography,withstatisticalsignificance(X²=5.563,P=0.018),whiletheremainingparametersweresimilartoothersubgroups.Incomparisonofthreesubgroupsintreatmentgroup,FFsubgrouphadthehighestbodyweightincreaseandbodymassindexincrease,followedbyFfsubgroupandffsubgroup,withstatisticaldifference,thethreesubgroupshadnostatisticaldifferenceinbloodsedimentationrate,vitaminDconcentrationandrecoveryrateofabsorptioninchestradiography.Conclusion:Thetreatmentgroupandcontrolgrouphadlow4 英文摘要seroconversionratesofphlegmbacteria,whichwerenotcomparedinsubgroups.VitaminDtreatmentgroupandcontrolgroupallhadlowoccurrenceofadversedrugreactionswhichshowednostatisticaldifference,andwerenotcomparedinsubgroups.Keywords:Pulmonarytuberculosisinitiallytreated,vitaminD,vitaminDreceptor,geneticpolymorphismofvitaminDreceptor,clinicalefficacy5 英文缩写英文缩写缩写英文全称中文对照VDVitaminD维生素DDNADeoxyribonucleicacid脱氧核糖核酸RNARibonucleicAcid核糖核酸HIsoniazid异烟肼RRifampicin利福平ZPyrazinamide吡嗪酰胺EEthambutol乙胺丁醇BMIBodymassindex体重指数WWeight体重IUInternationalunit国际单位ILInterleukin白细胞介素ALTCerealthirdtransaminase谷丙转氨酶ASTAspertateaminotransferase谷草转氨酶TBILTotalbilirubin总胆红素CrCreatinine肌酐WBCWhitebloodcells白细胞PLTPlatelet血小板ESRErythrocyteSedimentationRate血沉CaCalcium钙DCDendririccell树突状细胞NKCNaturalkillercell自然杀伤细胞APCAntigen-presentingcells抗原呈递细胞NONitricoxide一氧化氮H202Hydrogenperoxide过氧化氢LPSLipopolysaccharide脂多糖FCFragmentcrystallizable结晶片段受体HSPHeatshockprotein热休克蛋白ICAM1Celladhesionmolecules细胞内粘附分子6 英文缩写TLRToll-likereceptorToll样受体MyDMyeloiddifferentiationfactor髓样分化因子NF-KBNuclearfactor-kappaB核因子-KBBCDFBcelldifferentiationfactorB细胞分化因子PTHParathyroidhormone甲状旁腺激素IFN-γInterferon-γγ干扰素7 研究论文维生素D受体基因多态性与初治肺结核补充维生素D疗效相关性研究前言结核病作为一种呼吸道传播疾病，严重危害人民群众的健康，在我国[1-2]被列为重大传染病进行防治。根据世界卫生组织的最新统计，全球目前有22个结核病流行严重的国家，27个耐多药结核病流行严重的国家，而我国在这两项统计中均占有一席之地。最新统计，我国结核病发病人数约为130万/年，占全球年发病人数的14.3%，列居全球第二。我国作为发展中国家，经济、文化等方面发展极不平衡，使得结核病防治工作中存在诸多问题。如结核病疫情存在显著的地区间差异，传染性肺结核的患病率，西部地区最高，中部地区次之，东部地区最低，而农村地区的患病率明显高于城镇地区；耐多药肺结核患病率为6.8%，较之其他国家和地区仍十分严重；在有症状的肺结核患者中就诊比例仅为47%，重视程度严重不足；已经确诊的肺结核患者，其规律服药率仅为59%，服药依从性有待提高；结核病防治知识的公众知晓率仅为57%，结核病健康教育及防治工作需要全社会成员的共同参与；艾滋病病毒和结核病双重感染对我们的卫生防治工作提出了新的挑战；而随着经济的快速发展，流动人口成为结核病传播的又一难防难控难治因素，对这部分患者，治疗管理难度很大，从[3]而为结核病的流行起到了促进作用。由此可见，我国结核病疫情形势严峻，防治工作面临巨大挑战，降低健康人群发病率，加快患者病情恢复、缩短传染期、提高患者依从性、减少耐药发生是我们为之坚持不懈努力的目标，这就要求我们不断探寻新技术、新方法来提高治愈率，从而使我们的目标变为现实。在有效抗结核药物被发明以前，早在十九世纪初期，就有人发现通过进行日光沐浴及摄入鱼肝油能辅助治疗结核病，经过进一步实践，确实取得了一定的临床疗效。因此，自十九世纪40年代开始，欧美一些医院开始应用鱼肝油作为营养素来常规治疗结核病。二十世纪40年代，链霉素研制成功，之后，对氨基水杨酸、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等相继问世，联合这些西药抗结核治疗可较快达到临床治愈的目的，而日光沐浴及鱼肝8 研究论文[4]油治疗结核病这一方法逐渐被人们所遗忘。自抗菌素问世以来，目前已有超过200种应用于临床治疗，而且仍以每年10种以上新的抗菌素被研制应用的速度在增长。但在越来越多抗菌[5]素投人临床应用的同时，耐药菌株也在不断的产生。结核菌作为一种细菌，目前所常规应用于抗结核的药品大多已超过了半个世纪，且抗结核药品的研发速度远不及其他抗菌素，结核菌对抗结核药物逐渐产生的耐药性[6-7]不容小嘘。以前，单纯肺结核抗结核疗程为半年，患者可达到95%以上的治愈率，且复发率很小。而现在，在结核病专科医院，医生需根据患者病变吸收稳定情况来决定抗结核治疗疗程，而不再是机械的半年疗程，而大部分患者的疗程要延长至9个月至1年，而对于结核性胸膜炎、骨结[4]核、肾结核等肺外结核病的疗程也在不断的相应延长。我们在为追求治愈率而不断延长治疗疗程的同时，也增加了抗结核药毒副作用的发生率，降低了患者的规律、足量、全疗程抗结核的依从性。最终，治愈率提高并不显著，耐药率却呈现逐年上升的趋势，甚至出现耐多药、泛耐药，而一旦形成耐多药、泛耐药则很难再达到临床治愈。因此，在达到临床治愈目的的同时，尽量缩短抗结核治疗疗程，提高患者的依从性，成为一种迫切需要。而之前维生素D的辅助抗结核治疗作用再次进入了研究者的视线。日光沐浴及鱼肝油治疗结核病这一方法，虽然之前得到认可并在临床[8]中广泛应用，但对于其抗结核的机制并不清楚。维生素D是人们在与佝偻症抗争的过程中被发现的。因而，维生素D最初主要被用来防治儿童的佝偻病和成人的软骨症、关节痛等。现在，维生素D调节钙磷代谢平衡已广为人知。随着进一步深入研究，维生素D的免疫调节作用被发现、认可，其当年治疗结核病的作用得到了合理解释，不再仅仅停留在经验医学层面，而是获得了医学理论上的支持。但维生素D辅助抗结核治疗的临床效果主要表现在那些方面、具体发挥作用的免疫学过程等尚在研究阶段。[9]最近研究表明，维生素D必须通过与维生素D受体进行特异性的结合而发挥生物学效应。活化的维生素D进入细胞后，与维生素D受体结合形成复合物，引起维生素D受体的构象变化和磷酸化，从而使维生素D受体转变为活化形式，并与其他核受体形成异二聚体，异二聚体可与靶基因启动子区域的特异性核苷酸序列-维生素D受体反应元件(VDRE)9 研究论文结合，而引起目的基因DNA转角形成，影响RNA聚合酶的活性，导致目的基因转录的激活或抑制。进一步调节各种免疫因子的释放，最终发挥[10]免疫学功能。维生素D受体是为维生素D发挥免疫功能必不可少的关键一环。而多项研究证明维生素D受体的基因多态性及维生素D水平在结核病的发生、发展及转归中起到了至关重要的作用。而本研究正是通过将2014-1至2014-09于我院住院的初治肺结核患者作为研究对象，随机分为两组，治疗组给予常规HRZE抗结核治疗8周，同时加用维生素D800单位/日；对照组仅给予常规HRZE抗结核治疗8周。对比两组间痰阴转时间、胸片恢复速率、体重增加百分比、体重指数变化、血沉下降速率以及免疫指标变化情况(TNF-a、IL-1、IL-10、INF-γ)是否存在统计学差异，观察维生素D辅助治疗结核病是否有效；将每组患者根据维生素D受体基因差异再分为三个亚组(FF、Ff、ff三亚组)，对比每组内亚组间上述指标是否存在统计学差异、两组间对应亚组上述指标是否存在统计学差异(如治疗组ff亚组与对照组ff亚组对比)，观察在补充维生素D治疗中，维生素D基因型差异对结核病变恢复的影响是否有差异。从而获得对肺结核患者补充维生素D临床疗效的评价结果。资料与方法1研究对象以2014-1至2014-9于我院住院的初治肺结核患者作为研究对象。1.2病例选择1.2.1诊断标准[11]依据中华人民共和国卫生部2008年制定的肺结核诊断标准诊断和[12]我国新制定的结核病分类标准进行诊断。[11]1.2.1.1肺结核诊断依据①流行病学：有或无确切与具传染性的肺结核患者密切接触史。②临床表现：有或无典型肺结核临床症状及体征，如咳嗽、咳痰、盗汗、午后低热、食欲减退、管状呼吸音、湿罗音等。③胸部影像学检查：可见原发性肺结核、血行播散型肺结核、继发性肺结核等影像学改变。10 研究论文④实验室检测：痰涂片检查及分枝杆菌分离培养阳性或阴性、结核菌素试验、抗结核抗体检查等。⑤试验性抗结核治疗有效。[12]1.2.1.2肺结核诊断原则咳嗽、咳痰≧2周或以咯血作为唯一主诉是发现和诊断肺结核的重要线索，肺结核的诊断是以细菌学实验室检查阳性作为确诊依据，阴性患者需结合胸部影像学、流行病学和临床表现、必要的辅助检查和鉴别诊断、以及试验性抗结核治疗有效进行综合分析做出的。[13]1.2.1.3肺结核初治的概念有下列情况之一者谓初治:①尚未开始抗结核治疗的患者;②不规则化疗未满1个月的患者;③正进行标准化疗方案用药而未满疗程的患者。我们所研究的病例为前两种情况。[14]1.2.2入选病例标准①既往未用过抗结核药物，或抗结核总时间未达到1个月。②细菌学痰找抗酸杆菌阳性或阴性。③影像学检查证实有活动性病变伴或不伴空洞。④年龄18～65岁。⑤患者同意入组该项研究者。[15]1.2.3排除病例标准患者如同时合并下列疾病将被排除：同时患有结核性胸膜炎及结核性脑膜炎、骨结核、结核性腹膜炎等肺外结核病；合并患有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、肝脏疾病、肾功能衰竭、肾结石、恶性肿瘤、糖尿病、怀孕、结节病、精神病、癫痫、血象增高、甲状旁腺功能亢进；服用任何糖皮质激素、免疫抑制剂、噻嗪类利尿剂或药物(即已知的可影响维生素D水平药物，如苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、茶碱等)。[16]1.2.4中止病例标准①因各种原因未完成疗程者；11 研究论文②因过敏反应或严重药物不良反应被迫停药者；(不纳入疗效统计分析，但纳入不良反应统计)；③未按规定方案进行规律治疗及观察者；④患者的依从性差及最后失访者。1.2.5亚组分组依据及方法将治疗组及对照组患者按维生素D基因受体基因型别不同各分为FF、Ff、ff三个亚组。方法：(1)采用由上海生物工程有限公司提供的DNA试剂盒自全血中提取DNA片段。(2)PCR扩增VDR基因引物。(3)PCR扩增反应体系总量为50ul，其中含模板DNA300ul，引物P1、P2各5ul，dNTP1ul，MgCI25ul，余下量由10×扩增缓冲液补足。PCR循环加入液体石蜡30ul后，置PCR仪95℃预变性5min，迅速置冰浴5min，加入TaqDNAE15U，按95℃1min→70℃1min→72℃2min共循环35次。再于72℃7min。扩增产物5ul加上1ul同样缓冲液经1%琼脂糖凝胶(含EB)电泳，90V，50min，紫外灯下观察扩增是否成功。(4)扩增产物的限制性酶切扩增产物10ul加入2.5UFokI酶切，65℃过夜，反应终止后，取5ul酶切前后标本及DNA标准1ul各加1ul上样缓冲液，经1.5%琼脂糖凝胶电泳，90V，时间由DNA标准电泳出的特异性片段而定，紫外灯下观察结果并照像，VDR基因型判定的方法，即FF型(1850bp)、Ff型(1850bp、1200bp、650bp)、ff型(1200bp、650bp)。2治疗方法2.1治疗组所有患者均给予抗结核治疗8周，方案为：异烟肼(Isoniazid,H)0.3日一次口服，利福平(Rifampicin，R)0.45日一次口服，吡嗪酰胺(Pyrazinamide，Z)0.5日三次口服，乙胺丁醇(Ethambutol,E)0.75日一次口服。预防性保肝治疗：护肝片3片日三次口服。同时给予补充维生素D(vitaminD,VD)，800单位，日一次口服。2.2对照组所有患者仅给予抗结核及预防性保肝治疗8周，方案同治疗组。3观察指标3.1安全性观察指标12 研究论文[17]3.1.1每日查房，观察出现用药不良反应表现：如乏力、头痛、食欲不振、恶心、呕吐、皮肤瘙痒、腹痛、便闭、肌张力下降等抗结核药物、VD中毒表现。3.1.2如无新增用药不适主诉，每2周检测一次下列实验室指标：[18](1)血钙(calcium,Ca)水平：当血Ca水平达到2.88mmol/L以上时，停用VD补充治疗。[17,19](2)肝功能：观察指标为谷丙转氨酶(Cerealthirdtransaminase,ALT)及总胆红素(Totalbilirubin,TBIL)。当ALT小于120U/L，不伴TBIL升高，无明显症状时，可密切观察下加强保肝治疗；当ALT大于或等于120U/L，和/或TBIL大于或等于34.2umol/L时，除需在密切观察下加强保肝治疗，还需停用引起肝损伤机率大的药品，如R、Z。当ALT大于或等于200U/L；或ALT大于或等于120U/L，同时伴有恶心、呕吐、乏力等症状；或TBIL大于或等于51.3umol/L；这三种情况下停用所有抗结核药品，并积极保肝治疗，如出现肝衰竭则需给予积极抢救。本研究中，当患者出现第二、三种情况时，除给予相应临床处理措施，我们将病例作为中止对象予以排除出研究范围。[20](3)肾功能：观察指标为肌酐(Creatinine,Cr)。血Cr升高到大于120umol/ml，停止服用VD。[17](4)尿常规：当出现血尿、蛋白尿等药物过敏所致严重肾损伤时，需立即停用可疑抗结核药品，多见于R。[21](5)血常规：观察指标为白细胞(Whitebloodcells,WBC)和血小板(Platelet,PLT)。99当WBC大于3.0×10/L和(或)PLT大于50×10/L时，可继续抗结核治疗；99当WBC在(2.0-3.0)×10/L和(或)PLT在(30-50)×10/L时，应停用对13 研究论文造血功能影响较大的药品，如利福平、异烟肼；99当WBC小于2.0×10/L和(或)PLT小于30×10/L时，停用所有抗结核药品，给予升高白细胞及血小板支持治疗，必要时每日检测血常规。本研究中，当患者出现第二、三种情况时，除给予相应临床处理措施，我们将病例作为中止对象予以排除出研究范围。3.2疗效性观察指标3.2.1临床观察指标[22](1)体重(Weight,W)：结核病作为一种慢性传染性消耗性疾病，患者于患病期间可有体重下降，当给予正规治疗后，病情逐渐恢复好转，体重会有所增加。[22](2)体重指数(Bodymassindex,BMI)：患者体重增加的绝对值受身高影响，尚不能完全反应出身体机能恢复情况，体重指数排除了身高因素，更好地反应患者身体恢复好转程度。3.2.2影像学观察指标[23]胸片变化：肺结核患者胸片都会有或多或少的病变，经过有效的抗结核治疗，原有肺部结核病变会不同程度的吸收好转，观察吸收好转范围，将有利于评价抗结核治疗效果。3.2.3细菌学观察指标[24]痰阴转天数：肺结核患者部分为开放性病例(即痰菌阳性，具有传染性)，对于这部分病例，给予每两周一次的痰菌检测，观察痰菌转阴速度，是一评价治疗效果的可靠指标。3.2.4化验室观察指标[25](1)血沉(ErythrocyteSedimentationRate,ESR)：血沉减慢多见于真性红细胞增多症。而临床中更常见于血沉增快。在病理情况，血沉加快可见于各种急、慢性炎症，如结核、结缔组织病、风湿热等；恶性肿瘤、组织损伤和坏死也可出现短期加快；多种高球蛋白血症均可见血沉增快，如系统性红斑狼疮、多发性骨髓病等；贫血、高胆固醇血症也可出现血沉增快。因而，血沉增快，病因复杂，无特异性，不能单独用以诊断任何疾病。但是结核病，特别是活动性结核病通常会引起血沉增快，经过有效抗结核治疗后，在病变恢复期，血沉会逐渐下降至正常。我们采用魏氏法进行检测，14 研究论文其正常范围为：男性0~15mm/h，女性0~20mm/h。本研究中，每两周给予复查血沉一次，观察血沉值变化。[26](2)VD浓度：血清维生素D保持一定浓度，可在维持人体正常的钙磷代谢平衡、参与多种细胞的增殖分化、调节免疫过程等方面发挥必不可少的作用。血清维生素D的正常值为25-125nmol/L，当低于20nmol/L时即为维生素D缺乏症，[27]3.2.5免疫学观察指标对每位患者的免疫因子检测，于治疗前及治疗过程中每两周检测一次，观察各项免疫因子的变化情况。[28](1)白介素-1(Interleukin-1,IL-1)：主要由单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞(Dendririccell,DC)、血管内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞分泌产生，具有激活淋巴细胞、刺激中性粒细胞产生、增强白细胞与内皮细胞间粘附等功能，当结核分枝杆菌感染人体后，巨噬细胞分泌大量IL-1，IL-1可诱导淋巴细胞及单核细胞聚集到结核分枝杆菌入侵部位，逐渐形成结核性肉芽肿，限制结核分枝杆菌的扩散，并逐步杀灭结核分枝杆菌。[29](2)白介素-10(Interleukin-10,IL-10)：主要由激活的CD4+、CD8+T细胞分泌，为多种免疫炎症抑制因子。当结核分枝杆菌侵入人体后，通过迟发免疫反应刺激细胞免疫的产生，被激活的CD4+、CD8+T分泌IL-10，可通过抑制Th1细胞的生成，抑制多种Th1分泌产生的炎症因子；并可通过抑制树突状细胞的分化成熟，进一步减少树突状细胞对T淋巴细胞的激活。最终减少结核发病时的机体免疫损伤。[30](3)γ干扰素(Interferon-γ,IFN-γ)：主要由T细胞和自然杀伤细胞分泌。IFN-γ可刺激诱导Th1细胞的分化，Th1细胞可反过来分泌IFN-γ，级联增强对巨噬细胞的激活，从而增强巨噬细胞抑制后杀灭结核分枝杆菌的能力。[31](4)肿瘤坏死因子-a(Tumornecrosisfactor-alpha,TNF-a)：主要由单核细胞、巨噬细胞、T细胞、NK细胞、成纤维细胞分泌。具有广泛增强促炎作用，调节炎症细胞的增殖分化，从而具有广普抑制或杀灭病原体的作用，并可杀伤异常增殖的变异肿瘤细胞，因而得名。当结核分枝杆菌侵入人体后，上述免疫细胞大量分泌TNF-a，TNF-a可诱导单核细胞聚集到结15 研究论文核分枝杆菌入侵的病变部位，使单核细胞形成朗格汉斯细胞及类上皮细胞，同时也诱导淋巴细胞向单核细胞聚集部位转移，最终促进结核肉芽肿形成，利于机体对结核病变的控制。统计学方法治疗有效及无效采用X²检验。所有参数均采用均数±标准差表示(x±s)，当检验方差齐时，两组比较采用t检验，多组对比采用F检验；当方差不齐时，采用秩和检验，数据分析采SPSS16.1统计分析软件，P<0.05为差异有统计学意义。计算对比治疗组与对照组、每组内亚组间、两组间对应亚组的各项观察指标是否有统计学差异。结果1安全性观察指标情况2014-1至2014-9于我院住院的初治肺结核患者共419例，排除因未成年及老龄不符合标准及拒绝加入者108例，因合并结核性胸膜炎、骨结核、结核性腹膜炎等肺外结核病例63例，因合并恶性肿瘤、糖尿病、结节病、精神病、癫痫、甲状旁腺功能亢进、服用任何糖皮质激素、免疫抑制剂、噻嗪类利尿剂或茶碱类药品42例，初始纳入研究病例206例。治疗组102例，男性61例，女性41例，平均年龄36.2±11.6岁；对照组104例，男性64例，女性40例，平均年龄37.1±10.1岁。两组在年龄、性别方面无统计学差异。治疗组初始纳入病例102例，其中因不配合治疗，失访1例；因出现肝功能受损而加强保肝治疗21例，其中一例因最终更改治疗方案而中止观察；出现白细胞、血小板下降而给予升高白细胞、血小板对症治疗13例，无因更改治疗方案而中止观察者。失访率0.98%，肝功能受损率20.59%，血液系统受抑制率12.75%。因出现严重不良反应而更改方案率0.98%。最终治疗组纳入观察病例100例，其中FF亚组43例，Ff亚组38例，ff亚组19例。对照组104例，因不配合治疗，失访1例；出现肝功能受损而加强保肝治疗19例，其中2例因最终更改治疗方案而中止观察；出现白细胞、血小板下降而给予升高白细胞、血小板对症治疗15例，其中1例因更改16 研究论文治疗方案而中止观察。失访率0.96%，肝功能受损率18.27%，血液系统受抑制率14.42%。因出现严重不良反应而更改方案率2.88%。最终治疗组纳入观察病例100例，其中FF亚组39例，Ff亚组40例，ff亚组21例。治疗组与对照组的失访率对比无统计学差异(X²=0.000,P=0.989)，肝功能受损率对比无统计学差异(X²=0.177,P=0.674)，血液系统受抑制率对比无统计学差异(X²=0.123,P=0.725)，因出现严重不良反应而更改方案率对比无统计学差异(X²=1.246,P=0.264)。因失访率、出现不良反应率较低，未再对每组进行亚组分组分析。2疗效性观察指标结果2.1临床观察指标结果2.1.1体重2.1.1.1治疗前对比情况：治疗组体重为52.30±11.22kg，对照组体重为53.62±11.64kg，两组体重对比无统计学差异(t=-0.817,P=0.415)。FF亚组间对比，治疗组体重为52.73±11.33kg，对照组体重为52.37±11.46kg，两组体重对比无统计学差异(t=0.145,P=0.885)。Ff亚组间对比，治疗组体重为51.44±11.49kg，对照组体重为53.56±12.49kg，两组体重对比无统计学差异(t=-0.775,P=0.441)。ff亚组间对比，治疗组体重为53.0±10.9kg，对照组体重为55.6±10.5kg，两组体重对比无统计学差异(t=-0.748,P=0.459)。治疗组三亚组对比体重值无统计学差异(F=0.108,P=0.898)。对照组三亚组对比体重值无统计学差异(F=0.516,P=0.598)。2.1.1.2治疗后对比情况：治疗组体重为56.18±11.23kg，对照组体重为56.35±11.60kg，两组体重对比无统计学差异(t=-0.103,P=0.918)。体重增长值，治疗组3.9±0.4kg，对照组2.7±0.4kg,，两组体重增长值对比治疗组明显高于对照组，并有统计学差异(t=18.857,P=0.000)。FF亚组间对比，治疗组体重为57.03±11.33kg，对照组体重为55.57±11.46kg，两组体重对比无统计学差异(t=0.582,P=0.562)。体重增长值，治疗组4.3±0.6kg，对照组3.2±0.4kg,，两组体重增长值对比治疗组明17 研究论文显高于对照组，并有统计学差异(t=5.17,P=0.003)。Ff亚组间对比，治疗组体重为55.24±11.49kg，对照组体重为56.42±12.48kg，两组体重对比无统计学差异(t=-0.443,P=0.666)。体重增长值，治疗组3.8±0.5kg，对照组2.6±0.4kg,，两组体重增长值对比治疗组明显高于对照组，并有统计学差异(t=4.517,P=0.004)。ff亚组间对比，治疗组体重为56.1±10.9kg，对照组体重为57.7±10.5kg，两组体重对比无统计学差异(t=-0.452,P=0.654)。体重增长值，治疗组3.1±0.5kg，对照组2.1±0.3kg,，两组体重增长值对比治疗组明显高于对照组，并有统计学差异(t=7.75,P=0.001)。治疗组三亚组对比体重值无统计学差异(F=0.254,P=0.776)。体重增长值，三亚组对比存在统计学差异(F=9.214,P=0.002)，其中FF组增长最多4.3±0.6kg，Ff组次之3.8±0.5kg，ff组最少3.1±0.5kg。对照组三亚组对比体重值无统计学差异(F=0.218,P=0.804)。体重增长值，三亚组对比存在统计学差异(F=9.214,P=0.002)，其中FF组增长最多3.2±0.4kg，Ff组次之2.6±0.4kg，ff组最少2.1±0.3kg。2.1.2体重指数2.1.2.1治疗前对比情况：22治疗组BMI为17.98±3.49kg/m，对照组BMI为18.29±3.48kg/m，两组BMI对比无统计学差异(t=-0.621,P=0.535)。2FF亚组间对比，治疗组BMI为18.22±3.60kg/m，对照组BMI为218.24±3.62kg/m，两组BMI对比无统计学差异(t=-0.022,P=0.982)。2Ff亚组间对比，治疗组BMI为17.62±3.59kg/m，对照组BMI为218.13±3.59kg/m，两组BMI对比无统计学差异(t=-0.623,P=0.535)。2ff亚组间对比，治疗组BMI为18.16±3.11kg/m，对照组BMI为218.69±3.11kg/m，两组BMI对比无统计学差异(t=-0.530,P=0.599)。治疗组三亚组对比体重指数无统计学差异(F=0.328,P=0.721)。对照组三亚组对比体重指数无统计学差异(F=0.388,P=0.697)。2.1.2.2治疗后对比情况：22治疗组BMI为19.33±3.51kg/m，对照组BMI为19.23±3.47kg/m，两组BMI对比无统计学差异(t=0.205,P=0.838)。体重指数增长值，治疗组22为1.35±0.20kg/m，对照组0.94±0.18kg/m，两组BMI增长值对比治疗组18 研究论文大于对照组，且存在统计学差异(t=14.795,P=0.000)。2FF亚组间对比，治疗组BMI为19.72±3.62kg/m，对照组BMI为219.36±3.63kg/m，两组BMI对比无统计学差异(t=0.451,P=0.653)。体重指22数增长值，治疗组为1.51±0.14kg/m，对照组1.12±0.11kg/m，两组BMI增长值对比治疗组大于对照组，且存在统计学差异(t=13.548,P=0.000)。2Ff亚组间对比，治疗组BMI为18.92±3.60kg/m，对照组BMI为219.02±3.57kg/m，两组BMI对比无统计学差异(t=-0.106,P=0.916)。体重22指数增长值，治疗组为1.33±0.15kg/m，对照组0.89±0.09kg/m，两组BMI增长值对比治疗组大于对照组，且存在统计学差异(t=16.572,P=0.000)。2ff亚组间对比，治疗组BMI为19.25±3.11kg/m，对照组BMI为219.40±3.11kg/m，两组BMI对比无统计学差异(t=-0.150,P=0.882)。体重22指数增长值，治疗组为1.08±0.12kg/m，对照组0.71±0.07kg/m，两组BMI增长值对比治疗组大于对照组，且存在统计学差异(t=11.795,P=0.000)。治疗组三亚组对比体重指数无统计学差异(F=0.519,P=0.597)。体重指数增长值，三亚组对比有统计学差异(F=1.018,P=0.024)，其中FF组增长222最多1.51±0.14kg/m，Ff组次之1.33±0.15kg/m，ff组最少1.08±0.12kg/m。对照组三亚组对比体重指数无统计学差异(F=0.218,P=0.804)。体重指数增长值，三亚组对比有统计学差异(F=14.321,P=0.001)，其中FF组增长222最多1.12±0.11kg/m，Ff组次之0.89±0.09kg/m，ff组最少0.71±0.07kg/m。2.2影像学观察指标结果2.2.1胸片变化每位患者入院时及治疗8周后均给予胸片检查一次，对比治疗前后疗[32]效。疗效标准参照《肺结核化学疗法》中的相关疗效判定标准，临床治愈：肺部病灶基本吸收，无活动性病灶；显效：病灶吸收≥50％；好转：病灶吸收<50％；无效：病灶无明显改变或病灶扩大。总有效率：(临床治愈+显效+好转)／总例数×100％。治疗效果评判由放射科医师做出，放射科医师对本研究为不知情状态。治疗组治疗有效病例数94例，有效率94%，对照组治疗有效病例数90例，有效率90%，两组有效率对比无统计学差异(X²=0.834,P=0.361)。FF亚组间对比，治疗组有效病例数41例，有效率95.35%，对照组有效病例数36例，有效率92.31%，两组有效率对比治疗组疗效优于对照19 研究论文组，存在统计学差异(X²=5.563,P=0.018)。Ff亚组间对比，治疗组有效病例数36例，有效率94.75%，对照组有效病例数37例，有效率92.5%，两组有效率对比无统计学差异(X²=0.187，P=0.665)。ff亚组间对比，治疗组有效病例数17例，有效率89.47%，对照组有效病例数17例，有效率80.95%，两组有效率对比无统计学差异(X²=0.174，P=0.676)。治疗组三亚组对比有效率对比无统计学差异(X²=0.865,P=0.649)。对照组三亚组对比有效率对比无统计学差异(X²=0.177,P=0.916)。2.3细菌学观察指标结果2.3.1痰阴转天数治疗组初始痰涂片阳性病例31例，阳性率31%，对照组初始痰涂片阳性病例32例，阳性率32%，两组对比痰阳性率无统计学差异(X²=0.023，P=0.879)。治疗过程中，每两周对每位患者复查痰涂片一次。每次复查方法为：连续三天，每日晨起送痰涂片一张，共3张。三张中任何一张找到抗酸杆[33]菌判读为痰涂片阳性。治疗过程中及治疗过程观察终止时，治疗组痰阴转率略高于对照组，但一直不曾表现出统计学差异：治疗2周(X²=0.198,P=0.656)治疗4周(X²=0.128,P=0.721)治疗6周(X²=0.021,P=0.884)治疗8周(X²=0.290,P=0.590)因治疗组及对照组每组痰涂片阳性病例数较少，未再进行亚组分析。2.4化验室观察指标结果2.4.1VD浓度2.4.1.1治疗前对比情况：治疗组VD浓度为26.01±9.28nmol/L，对照组VD浓度为27.12±9.69nmol/L，两组VD浓度对比无统计学差异(t=-0.826,P=0.41)。FF亚组间对比，治疗组VD浓度为28.57±10.29nmol/L，对照组VD浓度为28.85±9.93nmol/L，两亚组间VD浓度对比无统计学差异(t=-0.121，20 研究论文P=0.904)。Ff亚组间对比，治疗组VD浓度为24.95±9.19nmol/L，对照组VD浓度为26.51±10.48nmol/L，两亚组间VD浓度对比无统计学差异(t=-0.694，P=0.49)。ff亚组间对比，治疗组VD浓度为22.32±4.50nmol/L，对照组VD浓度为24.81±7.44nmol/L，两亚组间VD浓度对比无统计学差异(t=-1.265，P=0.213)。治疗组三亚组对比VD浓度，FF组高于Ff组及ff组，存在统计学差异(Z=7.246,P=0.027)。对照组三亚组对比VD浓度无统计学差异(F=1.625,P=0.202)。2.4.1.2治疗后对比情况：治疗组VD浓度为59.66±10.65nmol/L，对照组VD浓度为30.00±9.74nmol/L，治疗组VD浓度明显高于对照组(t=20.55,P=0.00)。FF亚组间对比，治疗组VD浓度为62.43±11.64nmol/L，对照组VD浓度为31.44±10.30nmol/L，治疗组VD浓度明显高于对照组(t=12.71，P=0.00)。Ff亚组间对比，治疗组VD浓度为58.28±10.79nmol/L，对照组VD浓度为29.60±10.35nmol/L，治疗组VD浓度明显高于对照组(t=11.91，P=0.00)。ff亚组间对比，治疗组VD浓度为56.17±5.82nmol/L，对照组VD浓度为27.83±7.35nmol/L，治疗组VD浓度明显高于对照组(t=13.42，P=0.00)。治疗组三亚组对比VD浓度无统计学差异(F=2.893,P=0.060)。对照组三亚组对比VD浓度无统计学差异(F=0.963,P=0.385)。2.4.2血沉(ESR)2.4.2.1治疗前对比情况：治疗组ESR值为61.59±10.35mm/h，对照组ESR值为62.79±10.35mm/h，两组ESR值对比无统计学差异(t=-0.821,P=0.413)。FF亚组间对比，治疗组ESR值为56.62±8.95mm/h，对照组ESR值为57.42±5.38mm/h，两组ESR值对比无统计学差异(t=-1.815,P=0.573)。Ff亚组间对比，治疗组ESR值为62.26±7.34mm/h，对照组ESR值为21 研究论文62.58±8.07mm/h，两组ESR值对比无统计学差异(t=-0.186,P=0.853)。ff亚组间对比，治疗组ESR值为69.7±16.8mm/h，对照组ESR值为69.1±16.9mm/h，两组ESR值对比无统计学差异(t=0.111,P=0.912)。治疗组三亚组对比ESR值无统计学差异(Z=2.075,P=0.209)。对照组三亚组对比ESR值无统计学差异(Z=4.482,P=0.106)。2.4.2.2治疗后对比情况：对每位患者每2周复查ESR一次，治疗8周观察结束后，治疗组ESR值为26.44±9.55mm/h，对照组ESR值为37.71±9.81mm/h，两组ESR值对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-8.229,P=0.000)。将每组每次复查ESR平均值绘制成对比图(见Fig.1)，观察发现治疗两周时治疗组ESR较对照组明显下降，之后两条曲线下降接近平行，下降值相近，计算治疗两周时ESR值，治疗组ESR值为46.5±9.6mm/h，对照组ESR值为57.7±10.3mm/h，两组ESR值对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-8.019,P=0.000)。治疗8周观察结束后，FF亚组间对比，治疗组ESR值为25.61±10.12mm/h，对照组ESR值为36.62±5.38mm/h，两组ESR值对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-6.055,P=0.000)。将两FF亚组每次复查ESR平均值绘制成对比图(见Fig.2)，观察发现治疗两周时治疗组ESR较对照组明显下降，之后两条曲线下降接近平行，下降值相近，计算治疗两周时ESR值，治疗组ESR值为44.2±6.0mm/h，对照组ESR值为54.8±5.4mm/h，两组ESR值对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-8.380,P=0.000)。治疗8周观察结束后，Ff亚组间对比，治疗组ESR值为26.57±7.33mm/h，对照组ESR值为37.59±8.07mm/h，两组ESR值对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-6.301,P=0.000)。将两Ff亚组每次复查ESR平均值绘制成对比图(见Fig.3)，观察发现治疗两周时治疗组ESR较对照组明显下降，之后两条曲线下降接近平行，下降值相近，计算治疗两周时ESR值，治疗组ESR值为47.1±7.3mm/h，对照组ESR值为57.7±8.0mm/h，两组ESR值对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-6.088,P=0.000)。治疗8周观察结束后，ff亚组间对比，治疗组ESR值为22 研究论文28.1±12.2mm/h，对照组ESR值为40.0±16.9mm/h，两组ESR值对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-2.531,P=0.016)。将两Ff亚组每次复查ESR平均值绘制成对比图(见Fig.4)，观察发现治疗两周时治疗组ESR较对照组明显下降，之后两条曲线下降接近平行，下降值相近，计算治疗两周时ESR值，治疗组ESR值为50.4±16.8mm/h，对照组ESR值为63.7±16.9mm/h，两组ESR值对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-2.489,P=0.017)。治疗组三亚组对比ESR值无统计学差异(Z=0.177,P=0.965)。对照组三亚组对比ESR值无统计学差异(Z=0.764,P=0.683)。2.5免疫学观察指标结果2.5.1白介素-1(IL-1)2.5.1.1治疗前对比情况：治疗组IL-1浓度为1098.7±170.72pg/ml，对照组IL-1浓度为1118.5±170.72pg/ml，两组IL-1浓度对比无统计学差异(t=-0.823,P=0.412)。FF亚组间对比，治疗组IL-1浓度为1030.0±99.03pg/ml，对照组IL-1浓度为1066.2±88.89pg/ml，两组IL-1浓度对比无统计学差异(t=-1.734，P=0.087)。Ff亚组间对比，治疗组IL-1浓度为1109.7±121.04pg/ml，对照组IL-1浓度为1115.1±133.04pg/ml，两组IL-1浓度对比无统计学差异(t=-0.188，P=0.851)。ff亚组间对比，治疗组IL-1浓度为1232.0±277.56pg/ml，对照组IL-1浓度为1222.2±279.46pg/ml，两组IL-1浓度对比无统计学差异(t=-0.2088，P=0.821)。治疗组三亚组对比IL-1无统计学差异(Z=4.758,P=0.103)。对照组三亚组对比IL-1无统计学差异(Z=6.973,P=0.091)。2.5.1.2治疗后对比情况：对每位患者每2周复查IL-1浓度一次，治疗8周观察结束后，治疗组IL-1浓度为600.01±78.96pg/ml，对照组IL-1浓度为867.61±176.62pg/ml，两组IL-1浓度对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-13.832，P=0.000)。将每组每次复查IL-1浓度平均值绘制成对比图(见Fig.5)，观察发现治疗两周时治疗组IL-1浓度较对照组明显下降，之后两条曲线下23 研究论文降接近平行，下降值相近，计算治疗两周时IL-1浓度，治疗组IL-1浓度为798.72±170.25pg/ml，对照组IL-1浓度为1018.6±172.57pg/ml，两组IL-1浓度对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-9.069,P=0.000)。治疗8周观察结束后，FF亚组间对比，治疗组IL-1浓度为570.96±62.69g/ml，对照组IL-1浓度为800.47±88.89pg/ml，两组IL-1浓度对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-13.391,P=0.000)。将两FF亚组每次复查IL-1浓度平均值绘制成对比图(见Fig.6)，观察发现治疗两周时治疗组IL-1浓度较对照组明显下降，之后两条曲线下降接近平行，下降值相近，计算治疗两周时IL-1浓度，治疗组IL-1浓度为730.35±99.28pg/ml，对照组IL-1浓度为961.89±88.89pg/ml，两组IL-1浓度对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-11.082,P=0.000)。治疗8周观察结束后，Ff亚组间对比，治疗组IL-1浓度为610.59±64.99g/ml，对照组IL-1浓度为864.37±133.04pg/ml，两组IL-1浓度对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-10.785,P=0.000)。将两Ff亚组每次复查IL-1浓度平均值绘制成对比图(见Fig.7)，观察发现治疗两周时治疗组IL-1浓度较对照组明显下降，之后两条曲线下降接近平行，下降值相近，计算治疗两周时IL-1浓度，治疗组IL-1浓度为809.70±112.57pg/ml，对照组IL-1浓度为1014.3±133.04pg/ml，两组IL-1浓度对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-7.315,P=0.000)。治疗8周观察结束后，ff亚组间对比，治疗组IL-1浓度为644.57±110.09g/ml，对照组IL-1浓度为998.48±279.46pg/ml，两组IL-1浓度对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-5.362,P=0.000)。将两ff亚组每次复查IL-1浓度平均值绘制成对比图(见Fig.8)，观察发现治疗两周时治疗组IL-1浓度较对照组明显下降，之后两条曲线下降接近平行，下降值相近，计算治疗两周时IL-1浓度，治疗组IL-1浓度为931.48±283.47pg/ml，对照组IL-1浓度为1131.9±279.46pg/ml，两组IL-1浓度对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-2.250,P=0.030)。治疗组三亚组对比IL-1无统计学差异(Z=3.761,P=0.152)。治疗8周后，对照组三亚组对比IL-1浓度以FF亚组浓度最低，Ff亚组次之，ff亚组最高，且存在统计学差异(Z=8.054,P=0.018)。将对照组三亚组每次复查IL-1浓度平均值绘制成对比图(见Fig.9)，观察发现治疗24 研究论文两周时FF亚组IL-1浓度下降较Ff亚组及ff亚组下降即已明显，计算治疗两周时IL-1浓度，发现三亚组已存在统计学差异(Z=6.653,P=0.036)。2.5.2白介素-10(IL-10)2.5.2.1治疗前对比情况：治疗组IL-10浓度为1118.5±170.73pg/ml，对照组IL-10浓度为1098.7±170.73pg/ml，两组IL-10浓度对比无统计学差异(t=0.984，P=0.401)。FF亚组间对比，治疗组IL-10浓度为1066.2±88.89pg/ml，对照组IL-10浓度为1030.0±94.53pg/ml，两组IL-10浓度对比无统计学差异(t=1.608，P=0.093)。Ff亚组间对比，治疗组IL-10浓度为1115.2±133.04pg/ml，对照组IL-10浓度为1109.7±121.04pg/ml，两组IL-10浓度对比无统计学差异(t=0.167，P=0.894)。ff亚组间对比，治疗组IL-10浓度为1222.2±279.46pg/ml，对照组IL-10浓度为1231.9±277.56pg/ml，两组IL-10浓度对比无统计学差异(t=-0.501，P=0.439)。治疗组三亚组对比IL-10无统计学差异(Z=5.143,P=0.194)。对照组三亚组对比IL-10无统计学差异(Z=1.907,P=0.350)。2.5.2.2治疗后对比情况：对每位患者每2周复查IL-10浓度一次，治疗8周观察结束后治疗组IL-10浓度为1806.3±336.24pg/ml，对照组IL-10浓度为1468.2±259.99pg/ml，两组IL-10浓度对比治疗组明显高于对照组，且有统计学差异(t=0.956,P=0.000)。将每组每次复查IL-10浓度平均值绘制成对比图(见Fig.10)，观察发现治疗两周时治疗组IL-10浓度较对照组明显上升，之后两条曲线几乎均无变化，计算治疗两周时IL-10浓度，治疗组IL-10浓度为1837.8±337.41pg/ml，对照组IL-10浓度为1500.4±260.16pg/ml，两组IL-10浓度对比治疗组明显高于对照组，且有统计学差异(t=7.918,P=0.000)。治疗8周观察结束后，FF亚组间对比，治疗组IL-10浓度为1683.7±177.79pg/ml，对照组IL-10浓度为1246.3±154.22pg/ml，两组IL-10浓度对比治疗组明显高于对照组，且有统计学差异(t=7.019,P=0.000)。将25 研究论文两FF亚组每次复查IL-10浓度平均值绘制成对比图(见Fig.11)，观察发现治疗两周时治疗组IL-10浓度较对照组明显升高，之后两条曲线几乎均未上升，计算治疗两周时IL-10浓度，治疗组IL-10浓度为1712.0±177.79pg/ml，对照组IL-10浓度为1458.3±154.22pg/ml，两组IL-10浓度对比治疗组明显高于对照组，且有统计学差异(t=6.919,P=0.000)。治疗8周观察结束后，Ff亚组间对比，治疗组IL-10浓度为1797.9±266.08pg/ml，对照组IL-10浓度为1489.5±200.31pg/ml，两组IL-10浓度对比治疗组明显高于对照组，且有统计学差异(t=5.801,P=0.000)。将两Ff亚组每次复查IL-10浓度平均值绘制成对比图(见Fig.12)，观察发现治疗两周时治疗组IL-10浓度较对照组明显上升，之后两条曲线几乎均未上升，计算治疗两周时IL-10浓度，治疗组IL-10浓度为1829.9±266.08pg/ml，对照组IL-10浓度为1519.1±200.31pg/ml，两组IL-10浓度对比治疗组明显高于对照组，且有统计学差异(t=5.847,P=0.000)。治疗8周观察结束后，ff亚组间对比，治疗组IL-10浓度为2050.3±519.18pg/ml，对照组IL-10浓度为1520.5±475.14pg/ml，两组IL-10浓度对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=3.355,P=0.002)。将两ff亚组每次复查IL-10浓度平均值绘制成对比图(见Fig.13)，观察发现治疗两周时治疗组IL-10浓度较对照组明显下降，之后两条曲线几乎均未下降，计算治疗两周时IL-10浓度，治疗组IL-10浓度为2086.4±519.18pg/ml，对照组IL-10浓度为1558.4±475.14pg/ml，两组IL-10浓度对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=3.343,P=0.002)。治疗组三亚组对比IL-10无统计学差异(Z=1.958,P=0.376)。治疗8周后，对照组三亚组对比IL-10浓度以FF亚组浓度最低，Ff亚组次之，ff亚组最高，且存在统计学差异(Z=8.171,P=0.017)。将对照组三亚组每次复查IL-10浓度平均值绘制成对比图(见Fig.14)，观察发现治疗两周时FF亚组IL-10浓度升高速度较Ff亚组及ff亚组明显要慢，之后三条曲线几乎均未再有明显变化，计算治疗两周时IL-10浓度，发现三亚组已存在统计学差异(Z=5.047,P=0.49)。2.5.3γ干扰素(IFN-γ)2.5.3.1治疗前对比情况：26 研究论文治疗组IFN-γ浓度为366.22±56.91pg/ml，对照组IFN-γ浓度为372.84±57.72pg/ml，两组IFN-γ浓度对比无统计学差异(t=-0.638，P=0.475)。FF亚组间对比，治疗组IFN-γ浓度为343.34±33.01pg/ml，对照组IFN-γ浓度为355.39±29.63pg/ml，两组IFN-γ浓度对比无统计学差异(t=-1.743，P=0.085)。Ff亚组间对比，治疗组IFN-γ浓度为369.90±40.35pg/ml，对照组IFN-γ浓度为371.71±44.35pg/ml，两组IFN-γ浓度对比无统计学差异(t=-0.143，P=0.885)。ff亚组间对比，治疗组IFN-γ浓度为410.65±92.52pg/ml，对照组IFN-γ浓度为407.40±93.15pg/ml，两组IFN-γ浓度对比无统计学差异(t=0.156，P=0.879)。治疗组三亚组对比IFN-γ无统计学差异(Z=6.908,P=0.07)。对照组三亚组对比IFN-γ无统计学差异(Z=4.322,P=0.170)。2.5.3.2治疗后对比情况：对每位患者每2周复查IFN-γ浓度一次，治疗8周观察结束后，治疗组IFN-γ浓度为220.14±51.32pg/ml，对照组IFN-γ浓度为287.35±64.51pg/ml，两组IFN-γ浓度对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-8.153,P=0.000)。将每组每次复查IFN-γ浓度平均值绘制成对比图(见Fig.15)，观察发现治疗两周时治疗组IFN-γ浓度较对照组明显下降，之后两条曲线下降接近平行，下降值相近，计算治疗两周时IFN-γ浓度，治疗组IFN-γ浓度为246.50±51.38pg/ml，对照组IFN-γ浓度为353.80±60.08pg/ml，两组IFN-γ浓度对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-13.573,P=0.000)。治疗8周观察结束后，FF亚组间对比，治疗组IFN-γ浓度为217.25±33.02pg/ml，对照组IFN-γ浓度为248.21±28.63pg/ml，两组IFN-γ浓度对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-4.453,P=0.000)。将两FF亚组每次复查IFN-γ浓度平均值绘制成对比图(见Fig.16)，观察发现治疗两周时治疗组IFN-γ浓度较对照组明显下降，之后两条曲线下降接近平行，下降值相近，计算治疗两周时IFN-γ浓度，治疗组IFN-γ浓度为242.37±33.01pg/ml，对照组IFN-γ浓度为325.14±29.63pg/ml，两组IFN-γ27 研究论文浓度对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-11.903,P=0.000)。治疗8周观察结束后，Ff亚组间对比，治疗组IFN-γ浓度为222.42±40.35pg/ml，对照组IFN-γ浓度为298.56±42.89pg/ml，两组IFN-γ浓度对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-8.066,P=0.000)。将两Ff亚组每次复查IFN-γ浓度平均值绘制成对比图(见Fig.17)，观察发现治疗两周时治疗组IFN-γ浓度较对照组明显下降，之后两条曲线下降接近平行，下降值相近，计算治疗两周时IFN-γ浓度，治疗组IFN-γ浓度为249.54±40.35pg/ml，对照组IFN-γ浓度为358.62±44.35pg/ml，两组IFN-γ浓度对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-11.344,P=0.000)。Ff亚组治疗8周观察结束后，ff亚组间对比，治疗组IFN-γ浓度为222.14±92.52pg/ml，对照组IFN-γ浓度为343.21±93.15pg/ml，两组IFN-γ浓度对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-4.118,P=0.000)。将两ff亚组每次复查IFN-γ浓度平均值绘制成对比图(见Fig.18)，观察发现治疗两周时治疗组IFN-γ浓度较对照组明显下降，之后两条曲线下降接近平行，下降值相近，计算治疗两周时IFN-γ浓度，治疗组IFN-γ浓度为249.78±92.52pg/ml，对照组IFN-γ浓度为397.84±93.15pg/ml，两组IFN-γ浓度对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-5.036,P=0.000)。治疗组三亚组对比IFN-γ无统计学差异(Z=1.742,P=0.418)。治疗8周后，对照组三亚组对比IFN-γ浓度以FF亚组浓度最低，Ff亚组次之，ff亚组最高，且存在统计学差异(Z=29.306,P=0.000)。将对照组三亚组每次复查IFN-γ浓度平均值绘制成对比图(见Fig.19)，观察发现三亚组变化曲线接近平行，但进一步检验，只有第8周观察结束时三组间IFN-γ浓度存在统计学差异。2.5.4肿瘤坏死因子(TNF-a)2.5.4.1治疗前对比情况：治疗组TNF-a浓度为38.55±5.99pg/ml，对照组TNF-a浓度为39.25±5.59pg/ml，两组TNF-a浓度对比无统计学差异(t=-0.812,P=0.423)。FF亚组间对比，治疗组TNF-a浓度为46.80±7.69pg/ml，对照组TNF-a浓度为37.41±3.12pg/ml，两组TNF-a浓度对比无统计学差异(t=1.288，P=0.205)。Ff亚组间对比，治疗组TNF-a浓度为38.94±4.25pg/ml，对照组TNF-a28 研究论文浓度为39.13±4.67pg/ml，两组TNF-a浓度对比无统计学差异(t=-0.189，P=0.850)。ff亚组间对比，治疗组TNF-a浓度为43.23±9.74pg/ml，对照组TNF-a浓度为42.88±9.80pg/ml，两组TNF-a浓度对比无统计学差异(t=0.402，P=0.634)。治疗组三亚组对比TNF-a无统计学差异(Z=1.703,P=0.505)。对照组三亚组对比TNF-a无统计学差异(Z=6.426,P=0.096)。2.5.4.2治疗后对比情况：对每位患者每2周复查TNF-a浓度一次，治疗8周观察结束后，治疗组TNF-a浓度为12.79±4.76pg/ml，对照组TNF-a浓度为20.25±6.80pg/ml，两组TNF-a浓度对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-8.981,P=0.000)。将每组每次复查TNF-a浓度平均值绘制成对比图(见Fig.20)，观察发现治疗两周时治疗组TNF-a浓度较对照组明显下降，之后两条曲线下降接近平行，下降值相近，计算治疗两周时TNF-a浓度，治疗组TNF-a浓度为14.86±4.24pg/ml，对照组TNF-a浓度为26.82±6.44pg/ml，两组TNF-a浓度对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-15.523,P=0.000)。治疗8周观察结束后，FF亚组间对比，治疗组TNF-a浓度为12.01±5.32pg/ml，对照组TNF-a浓度为18.06±3.12pg/ml，两组TNF-a浓度对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-6.349,P=0.000)。将两FF亚组每次复查TNF-a浓度平均值绘制成对比图(见Fig.21)，观察发现治疗两周时治疗组TNF-a浓度较对照组明显下降，之后两条曲线下降接近平行，下降值相近，计算治疗两周时TNF-a浓度，治疗组TNF-a浓度为14.49±4.30pg/ml，对照组TNF-a浓度为24.32±3.12pg/ml，两组TNF-a浓度对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-11.741,P=0.000)。治疗8周观察结束后，Ff亚组间对比，治疗组TNF-a浓度为12.51±3.25pg/ml，对照组TNF-a浓度为18.53±4.67pg/ml，两组TNF-a浓度对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-6.638,P=0.000)。将两Ff亚组每次复查TNF-a浓度平均值绘制成对比图(见Fig.22)，观察发现治疗两周时治疗组TNF-a浓度较对照组明显下降，之后两条曲线下降接近平行，下降值相近，计算治疗两周时TNF-a浓度，治疗组TNF-a浓度为29 研究论文15.27±3.52pg/ml，对照组TNF-a浓度为26.23±4.67pg/ml，两组TNF-a浓度对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-11.740,P=0.000)。治疗8周观察结束后，ff亚组间对比，治疗组TNF-a浓度为15.13±5.44pg/ml，对照组TNF-a浓度为27.59±9.80pg/ml，两组TNF-a浓度对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-5.033,P=0.000)。将两ff亚组每次复查TNF-a浓度平均值绘制成对比图(见Fig.23)，观察发现治疗两周时治疗组TNF-a浓度较对照组明显下降，之后两条曲线下降接近平行，下降值相近，计算治疗两周时TNF-a浓度，治疗组TNF-a浓度为14.86±5.44pg/ml，对照组TNF-a浓度为32.59±9.80pg/ml，两组TNF-a浓度对比治疗组明显低于对照组，且有统计学差异(t=-6.969,P=0.000)。治疗组三亚组对比TNF-a无统计学差异(Z=4.255,P=0.119)。治疗8周后，对照组三亚组对比TNF-a浓度以FF亚组浓度最低，Ff亚组次之，ff亚组最高，且存在统计学差异(Z=17.043,P=0.000)。将对照组三亚组每次复查TNF-a浓度平均值绘制成对比图(见Fig.24)，观察发现三亚组变化曲线接近平行，但进一步检验，只有第8周观察结束时三组间TNF-a浓度存在统计学差异。结果分析1安全性观察指标分析入选的206例患者，无论是VD补充治疗组，还是对照组，均未出现因VD中毒及血钙过高而停药治疗的情况，分析可能与研究中所补充的VD量(800IU)较小相关，而相对小剂量的VD补充很少引起维生素D中毒。研究中，所有患者均未出现因尿常规及肾功能异常而导致中途停药、换药情况，2例失访患者1例为外地人口回原籍所致，另一例为车祸后至右腿骨折转至上级医院就诊而失联，并非用药不良反应所致治疗不配合失访。考虑初治肺结核患者所用HRZE四联治疗方案本身对肾脏等泌尿系统不良反应少，发生严重不良反应几率更小，因此本研究中未发现相关不良反应病例。治疗过程中，部分患者出现诸如乏力、食欲不振、恶心、呕吐等不适，经检查，为肝功能、血常规出现异常或胃肠功能紊乱所致，给予积极保肝、升高白细胞及血小板、调理胃肠不适等对症治疗后，大部分患者不适得到控制，并恢复好转，只有个别患者因不适情况继续加重而调整治疗方案而30 研究论文中途退出研究项目。可见，对于初治结核患者，经典的抗结核治疗方案是较为安全的。2疗效性观察指标结果2.1治疗前疗效性观察指标检测结果分析本研究所选取病例通过随机分配为两组，首先，两组病例在年龄、性别等一般生物学表征方面不存在统计学差异；其次，抗结核治疗前，通过测量计算，两组病例的体重、体重指数及各项免疫学指标值方面均不存在统计学差异。但VD补充治疗组的FF亚组VD浓度明显高于Ff亚组及ff亚组，存在统计学差异(Z=7.246,P=0.027)；对照组三亚组间对比，虽然FF亚组VD浓度也高于Ff亚组及ff亚组，但不存在统计学差异。对于治[34]疗组内不同亚型间出现的这种差异性，RathoredJ等之前的研究中也曾报道有类似情况的发现。2.2治疗后疗效性观察指标检测结果分析2.2.1治疗后临床观察指标结果分析2.2.1.1体重变化治疗后，无论是治疗组与对照组相比，还是FF亚组、Ff亚组、ff亚组间对比，甚至治疗组及对照组内三亚组对比，体重均未表现出统计学差异。但进一步检查发现，治疗组平均体重在治疗前略低于对照组，但治疗后，治疗组平均体重略高于对照组。经过体重变化差值的对比发现，治疗组治疗后体重增长值(3.9±0.4kg)高于对照组(2.7±0.4kg)，并有统计学差异(t=18.857,P=0.000)；而FF亚组、Ff亚组、ff亚组间对比均表现出治疗组体重增长值明显高于对照组，且均存在统计学差异；治疗组内三亚组对比，FF亚组体重增长值大于Ff亚组，Ff亚组大于ff亚组，对照组组内三亚组对比出现了类似情况，并且均有统计学差异。关于肺结核患者在治疗好转[35]过程中，VD补充更利于体重的增长，NawalSalahuddin等之前曾有类似报道。2.2.1.2BMI变化治疗后，无论是治疗组与对照组相比，还是FF亚组、Ff亚组、ff亚组间对比，甚至治疗组及对照组内三亚组对比，BMI也均未表现出统计学差异。但鉴于之前对体重变化的分析情况，经过进一步检查发现，治疗组平均BMI在治疗前也略低于对照组，但治疗后，治疗组平均BMI也略31 研究论文高于对照组。经过BMI增长差值的对比发现，治疗组治疗后BMI增长值22(1.35±0.20kg/m)高于对照组(0.94±0.18kg/m)，并有统计学差异(t=14.795，P=0.000)；而FF亚组、Ff亚组、ff亚组间对比均表现出治疗组BMI增长值明显高于对照组，且均存在统计学差异；治疗组内三亚组对比，FF亚组体重指数增长值大于Ff亚组，Ff亚组大于ff亚组，对照组组内三亚组对比出现了类似情况，并且均有统计学差异。对于BMI的这种变化，与[35]关于体重变化的报道一样出现在NawalSalahuddin等报道的同一篇研究报告中。2.2.2影像学观察指标结果分析2.2.2.1胸片变化治疗后，胸片治疗效果的有效率，无论是治疗组与对照组对比，还是治疗组内各个亚组与对照组内相应亚组对比，治疗组病变吸收好转率均略优于对照组。但除治疗组的FF亚组(95.35%)与对照组FF亚组(92.31%)对比有统计学差异(X²=5.563,P=0.018)外，其他对比均未见统计学差异。分析原因可能与胸片的判读标准相关。结核病变吸收缓慢，以胸片前后对比病变完全吸收、大部分吸收、部分吸收全部作为治疗有效来计算，而将治疗未见吸收甚至病变较前增多作为治疗无效来计算，这种分类计算方法未能将明显吸收好转与仅见少量吸收好转进行进一步的区分，增加了有效率，从而也影响了统计计算结果。但我们仍发现治疗组中FF亚组的治疗有效率明显高于对照组FF亚组，说明补充VD仍可成为促进病变吸收好转的辅助因素之一。2.2.3细菌学观察指标结果分析2.2.3.1痰涂片阴转率治疗组初始痰涂片阳性病例31例，阳性率31%，对照组初始痰涂片阳性病例32例，阳性率32%，两组对比痰阳性率无统计学差异(X²=0.023，P=0.879)。研究中，所选肺结核患者痰阳性率较低，与结核菌生长繁殖缓[36]慢、涂阳率低、影响确诊及耐药结核病的诊断相符合，陈效友主任曾有这方面的详细报道。治疗过程中，每两周对每位患者复查痰涂片一次。每次复查方法为：连续三天，每日晨起送痰涂片一张，共3张。三张中任何一张找到抗酸杆菌判读为痰涂片阳性。但治疗过程中及治疗观察终止时，治疗组痰菌阴转32 研究论文率始终略优于对照组，但均未表现出统计学差异。通过目前查痰菌的方法，不能确切获得每位患者的痰菌阴转具体时间，对根据痰菌阴转率来评价结核患者的病情恢复本身具有一定局限性。因治疗组及对照组每组痰涂片阳性病例数较少，未再进行亚组分析。2.2.4治疗后化验室观察指标结果分析2.2.4.1VD浓度变化经过8周的治疗后，VD补充治疗组的VD浓度明显高于对照组；FF亚组、Ff亚组、ff亚组间对比，治疗组也明显高于对照组，毫无疑问，VD补充的患者VD浓度理应高于无相应补充者。但无论是VD补充治疗组，还是对照组，组内三亚组对比，VD浓度彼此无统计学差异。经过抗结核治疗后，患者病情得到控制好转，VD浓度均较治疗前得到一定程度提高，VD受体基因型在对照组中治疗前后均未表现出差异性，而在VD补充治疗组，三亚组VD浓度也不再存在差异。2.2.4.2ESR恢复情况治疗后，无论是治疗组与对照组相比，还是FF亚组、Ff亚组、ff亚组间对比，维生素D补充治疗病例ESR下降更为快速，且经进一步分析，这种差异在治疗2周后既已开始显现，但治疗组及对照组内三亚组对比均未表现出统计学差异。ESR值在治疗组下降更快，与之前美国Martineau[37]AR教授等的报道相符合。2.2.5免疫学观察指标结果分析2.2.5.1IL-1浓度变化治疗后，无论是治疗组与对照组相比，还是FF亚组、Ff亚组、ff亚组间对比，VD补充治疗组IL-1浓度下降更为快速；治疗组内三亚组对比IL-1浓度无统计学差异；但对照组内三亚组对比，IL-1浓度以FF亚组浓度最低，Ff亚组次之，ff亚组最高，且存在统计学差异统计学差异。且上述这些差异，在治疗2周时既已开始显现。2.2.5.2IL-10浓度变化治疗后，无论是治疗组与对照组相比，还是FF亚组、Ff亚组、ff亚组间对比，VD补充治疗组IL-10浓度上升更为快速；治疗组内三亚组对比IL-10浓度无统计学差异；但对照组内三亚组对比，IL-10浓度以FF亚组浓度最低，Ff亚组次之，ff亚组最高，且存在统计学差异统计学差异。33 研究论文且上述这些差异，在治疗2周时既已开始显现。2.2.5.3IFN-γ浓度变化治疗后，无论是治疗组与对照组相比，还是FF亚组、Ff亚组、ff亚组间对比，VD补充治疗组IFN-γ浓度下降更为快速，且上述这些差异，在治疗2周时既已开始显现；治疗组内三亚组对比IFN-γ浓度无统计学差异；但对照组内三亚组对比，IFN-γ浓度以FF亚组浓度最低，Ff亚组次之，ff亚组最高，且存在统计学差异统计学差异，但这种差别只在治疗第8周时有所显现，之前均未显示出统计学差异。2.2.5.4TNF-a浓度变化治疗后，无论是治疗组与对照组相比，还是FF亚组、Ff亚组、ff亚组间对比，VD补充治疗组TNF-a浓度下降更为快速，且上述这些差异，在治疗2周时既已开始显现；治疗组内三亚组对比TNF-a浓度无统计学差异；但对照组内三亚组对比，TNF-a浓度以FF亚组浓度最低，Ff亚组次之，ff亚组最高，且存在统计学差异统计学差异，但这种差别只在治疗第8周时有所显现，之前均未显示出统计学差异。本研究中，所选的IL-1、IFN-γ、TNF-a均为促发炎症因子，IL-10为炎症抑制因子。当结核分枝杆菌侵入人体后，促炎因子诱发机体免疫反应，抑制或者杀灭结核菌，但在杀伤结核菌的同时自身也受到免疫损伤，而炎症抑制因子对抗炎症因子，两者达到平衡，才能达到既抗菌有减少免疫损伤的最佳状态，最终利于疾病的恢复。在抗结核治疗的强化期，补充VD有利于抑制促炎因子持续处于高值状态发挥免疫激活作用，而同时促进了炎症抑制因子升高，协助减少免疫损伤，从而使机体达到抗感染的免疫和谐状态，发挥最大抗结核分枝杆菌的功能。34 研究论文附图Fig.1Aftertowweeks,bloodsedimentationoftreatmentgroupwasobviouslylowerthanthecontrolgroupFig.2Aftertowweeks,bloodsedimentationofFFsubgroupsoftreatmentgroupwasobviouslylowerthanthecontrolgroup35 研究论文Fig.3Aftertowweeks,bloodsedimentationofFfsubgroupsoftreatmentgroupwasobviouslylowerthanthecontrolgroupFig.4Aftertowweeks,bloodsedimentationofffsubgroupsoftreatmentgroupwasobviouslylowerthanthecontrolgroup36 研究论文Fig.5Aftertowweeks,IL-1oftreatmentgroupwasobviouslylowerthanthecontrolgroupFig.6Aftertowweeks,IL-1ofFFsubgroupsoftreatmentgroupwasobviouslylowerthanthecontrolgroup37 研究论文Fig.7Aftertowweeks,IL-1ofFfsubgroupsoftreatmentgroupwasobviouslylowerthanthecontrolgroupFig.8Aftertowweeks,IL-1offfsubgroupsoftreatmentgroupwasobviouslylowerthanthecontrolgroup38 研究论文Fig.9Aftertowweeks,IL-1ofFFsubgroupsofcontrolgroupwasobviouslylowerthantheothertwosubgroupsofthecontrolgroupFig.10Aftertowweeks,IL-10oftreatmentgroupwasobviouslyhigherthanthecontrolgroup39 研究论文Fig.11Aftertowweeks,IL-10ofFFsubgroupsoftreatmentgroupwasobviouslyhigherthanthecontrolgroupFig.12Aftertowweeks,IL-10ofFfsubgroupsoftreatmentgroupwasobviouslyhigherthanthecontrolgroup40 研究论文Fig.13Aftertowweeks,IL-10offfsubgroupsoftreatmentgroupwasobviouslyhigherthanthecontrolgroupFig.14Aftertowweeks,IL-10ofFFsubgroupsofcontrolgroupwasobviouslyhigherthantheothertwosubgroupsofthecontrolgroup41 研究论文Fig.15Aftertowweeks,INF-γoftreatmentgroupwasobviouslylowerthanthecontrolgroupFig.16Aftertowweeks,INF-γofFFsubgroupsoftreatmentgroupwasobviouslylowerthanthecontrolgroup42 研究论文Fig.17Aftertowweeks,INF-γofFfsubgroupsoftreatmentgroupwasobviouslylowerthanthecontrolgroupFig.18Aftertowweeks,INF-γofffsubgroupsoftreatmentgroupwasobviouslylowerthanthecontrolgroup43 研究论文Fig.19Aftertowweeks,INF-γofFFsubgroupsofcontrolgroupwasobviouslylowerthantheothertwosubgroupsofthecontrolgroupFig.20Aftertowweeks,TNF-aoftreatmentgroupwasobviouslylowerthanthecontrolgroup44 研究论文Fig.21Aftertowweeks,TNF-aofFFsubgroupsoftreatmentgroupwasobviouslylowerthanthecontrolgroupFig.22Aftertowweeks,TNF-aofFfsubgroupsoftreatmentgroupwasobviouslylowerthanthecontrolgroup45 研究论文Fig.23Aftertowweeks,TNF-aofffsubgroupsoftreatmentgroupwasobviouslylowerthanthecontrolgroupFig.24Aftertowweeks,TNF-aofFFsubgroupsofcontrolgroupwasbviouslylowerthantheothertwosubgroupsofthecontrolgroup46 研究论文附表Table1Sputumsmear-positivecasestoseethetablebelowsmear-positivesmear-positivsmear-positivesmear-positivesmear-positicasesafter2ecasesafter8casesafter4casesafter6vecasesweeksofweeksofweeksofweeksofbeforetreatment(thetreatment(thetreatment(thetreatment(thetreatmentrecoveryrecoveryrecoveryrate%)recoveryrate%)rate%)rate%)treatment3127(12.90%)19(45.16%)13(58.06%)6(80.65%)groupcontrol3229(9.38%)21(34.38%)14(56.25%)8(75%)group47 研究论文讨论结核病作为一种古老的传染性疾病，折磨人类至少已上万年。1904年于德国出土的新石器时代的人类颈椎骨化石中，被研究发现存在结核病[38]变。工业革命时期的欧洲，结核病曾出现大流行，有“十人之中，三人亡于肺结核”之说。在结核病没有特效治疗的时代，日光浴及鱼肝油成为那时的辅助治疗手段，对比研究发现，经过日光浴及鱼肝油辅助治疗的患者死亡率的确低于未经过上述辅助治疗的患者。在有效抗结核治疗药物被发明以后，这些辅助方法逐渐被人们所遗忘。[39]维生素D是人类与佝偻病抗争的过程中被发现的，人通过日光照射自身合成VD，或摄入鱼肝油等富含VD的食物而获得。VD调整人体钙磷代谢平衡的作用已得到广泛认同。随着对VD的进一步研究发现，它[40]还有免疫调节功能，减少呼吸消化系统的感染性疾病发病机率、降低多[41-42]种癌症的发病机率(包括结肠癌、乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌等)、降[43]低免疫功能紊乱所致疾病的发病机会(如多发性硬化、类风湿性关节炎[44]等)，还可通过调节钙代谢降低高血压的发病率。当初使用日光浴和鱼肝油来治疗结核病，其实质是增加人体VD的浓度，调节人体免疫平衡，促进结核病得以恢复好转。目前所用抗结核药品大多已问世半个世纪之久，而研发新的抗结核药[45]品，近年来一直收效甚微。病原微生物在与人类斗争的过程中，对人类的抗菌剂、杀虫药均逐渐可产生抗药性，而结核分枝杆菌作为一种细菌也不例外。在链霉素刚被应用时，肌注链霉素半个月即可治愈。后来发现抗结核短期治疗，结核病的复发率较高，于是世界卫生组织制定了HRZE[2]半年抗结核治疗方案。但现在此方案在临床治愈后，患者的复发率再次出现升高，这就需要延长治疗时间，以降低复发率。但为了提高患者的依从性，进而提高治愈率、降低复发率，需要尽量缩短抗结核治疗时间，两者之间存在矛盾。近年来，国内外学者已开始研究VD辅助抗结核的治疗效果，但尚未成熟，对VD辅助治疗结核病的裨益主要表现在哪些方面、VD辅助治疗的剂量及疗程等均处于研讨阶段，而且很多学者认为人群中VDR基因多态性对结核的易感性、治疗反应性等方面存在差异。因此，我们选取初治肺结核患者作为研究对象，按患者携带VDR基因型别的不48 研究论文同随机分入治疗组及对照组，两组均给予抗结核治疗同时，治疗组还同时补充VD800U/日，持续8周，从临床表现、影像学变化、痰菌转阴时间、免疫因子变化方面做系统的研究。之所以选择初治肺结核患者作为研究对象，是基于以下几方面原因：一初治肺结核患者为临床主要常见病例，便于获取研究样本；二初治结核初始耐药机率低，常规HRZE抗结核治疗有效率高，在进行分组研究时，不会因两组中存在耐药病例的数量、复杂程度等方面的差异而影响观察效果；三初治结核患者在治疗方面基本处于同一起跑线，可更好地消除治疗效果评价指标的差异性；四初始治疗方案副作用相对小，观察期短，在观察研究期间，患者依从性更佳，利于完成观察指标。[46]VD的免疫调节作用是多方面的，一方面，它可促进单核细胞向巨噬细胞转化，巨噬细胞在结核分枝杆菌感染人体后首先做出反应，分泌大量多种细胞因子(包括IL-1、TNF-a)，进而刺激T淋巴细胞活化，分泌包括IFN-γ在内的很多淋巴因子，以尽快启动抗结核免疫反应；另一方面，VD可通过抑制抗原呈递细胞的成熟，防止抗原呈递细胞过度刺激T淋巴细胞，调节T淋巴细胞的适度反应，并促进IL-10分泌，抑制TNF-α过量产生的免疫病理损伤。VD发挥其功能，是通过与VDR受体相互识别、结合后形成复合物，后者引起VDR发生构象变化，从而激活或抑制目的基因，控制目的基因的转录和翻译过程，影响翻译产物的生成速度、质量、活性等，最终发挥[47]其各种生物学功能。因此，人体内的VD及其受体联手共同发挥作用，两者缺一不可。VD在人体内发挥作用是通过保持其适宜范围的浓度，保证VDR有足够的启动因子来实现的。而VDR在细胞核上的表达数量、构象结构、与VD的结合能力、形成复合物后启动下一步反应的能力等方[48]面则更复杂地，也最终地决定了发挥相应生物学作用的能力。VDR受体基因位点具有多样性，我们选取了与结核关系最为密切的FokI位点作为本研究的对象。通过检测患者FokI位点基因型的不同，将患者分为FF、Ff和三个ff型别，将每个型别的患者随机分入VD治疗组及空白对照组。治疗前检测发现，治疗组与对照组、两组间相对应亚组、对照组内三亚组对比在VD浓度、体重、体重指数、痰菌阳性率、血沉、各项免疫学49 研究论文指标等方面均无统计学差异；治疗组内三亚组在VD浓度方面则表现出FF组明显高于Ff组及ff组，其他方面对比均无统计学差异。印度的一项[34]研究中也曾发现FF组VD浓度高于Ff组及ff组。我国最近一项Meta分析发现，中国人群中，VDR体基因型为ff型的人群VD浓度相对较FF[49]型及Ff型低，其患结核病的机率较另两型高。而VDR基因多态性中，FF型及Ff型在人群中所占的比例较高，而ff基因型所占人群比例偏低，但相比较肺结核的患病人群中，携带ff基因型的患者在结核患者中远高于普通人群携带ff基因的比例，因此很多科研人员认为ff型基因为结核易感基因，通过分子生物学方面的研究还发现，VDR基因FokI位点中ff基因型导致了VDR基因第1个起始密码子ATG突变为ACT，导致其结构及翻译的氨基酸数量增加，从而影响VDR活性，致使VDR与VD形[50][51]成复合体发挥抗结核的功能受到了不利影响。Singh等，Merz等以[52]及国内的陈雪融等均曾有这方面的报道。由此可见，VDR基因型影响了人体VD浓度，而VD的不足更易患结核病。但VDR体基因型别的不同对VD浓度的影响是通过何种途径、方式作用的，这一点尚无相关报道。通过8周的治疗后，首先，治疗组的VD浓度更高，三对亚组间对比也表现出同样的差异性，这一点毋庸置疑。而治疗组内三亚组及对照组内三亚组之间VD浓度无差别，考虑为抗结核治疗后，患者营养状态好转，VD浓度得到相应恢复，未再在亚组间形成差异性。相对于咳嗽、咳痰、乏力、盗汗、胸闷、胸痛这些主观影响更强的症状恢复指标，体重及BMI作为临床疗效的观察指标，则更具有客观性及[22]易于评价。体重增加通常是结核病临床状况得到改善的标志。研究中，在体重及BMI的增加值方面，治疗组比对照组更多，且有统计学差异，三对亚组间对比也表现出同样的差异性，组内三亚组间对比，均显示出FF亚组增加值最高，ff亚组增加值最低，且均存在统计学意义。FF亚组在临床恢复方面表现出体重及BMI相对增加更多，与之前研究发现的VD浓度相对其他两亚组最高，结核病的发病率相对低，而治愈率高，VDR[50-52]与VD复合体生物活性更高等可能相关。[53]我们研究中所纳入的免疫因子分为两类：免疫促炎因子(即IL-1、[54]IFN-γ、TNF-a)和免疫抑制因子(即IL-10)。免疫促炎因子的作用是在结核分枝杆菌入侵人体后，促发机体做出免疫应答，使病变部位出现炎症反50 研究论文应。一方面有利于机体对结核分枝杆菌做出免疫反应，尽快杀灭及清除结核分枝杆菌，从而对机体产生保护作用；但另一方面，它们所诱发的炎症反应启动后即呈现级联式增强，过强的炎症反应对机体产生损伤，延缓了疾病的恢复速度，在重症患者，过激的炎症反应甚至是致命的。免疫抑制因子的作用是在结核分枝杆菌入侵人体激发免疫炎症反应后，对免疫炎症反应形成负反馈，从而对炎症反应在一定程度上抑制甚至终止炎症反应。一方面，它可抑制免疫炎症反应的级联增强过程，不利于机体对病原微生物的清除；但另一方面，它还可以减弱免疫病理损伤，减弱或终止过强免疫反应，对机体有保护作用。本研究显示，通过补充VD，各项促炎因子浓度在治疗组下降更快，而且这种差异性均在治疗2周时既已显现，之后，治疗组的促炎因子未再大幅度下降，也没有逐渐降至正常范围，而是保持在高于正常值的一定水平运行，而对照组促炎因子则保持在更高的水平运行。治疗组三亚组与对照组三亚组对应亚组间比较，各项免疫促炎因子浓度下降情况在三对亚组[55]间也均存在类似差异性。分析考虑：结核病为慢性感染性疾病，长期反复刺激机体的免疫系统，因此，在结核病未稳定治愈之前，相关免疫因子不会降至正常，但给予补充VD可在一定程度上减轻免疫反应所带来的免疫损伤，利于人体疾病的恢复。鉴于对应亚组间对比情况均与整体对比情况保持高度一致，可以认为补充VD对不同的VDR基因型患者均有获益。治疗组内三亚组对比，各项免疫促炎因子浓度均未表现出统计学差异。在对照组，IL-1及IFN-γ于治疗2周时即表现出现出FF亚组浓度低于Ff亚组，Ff亚组低于ff亚组，而TNF-a于治疗8周后也表现出现FF亚组浓度低于Ff亚组，Ff亚组低于ff亚组的情况。可见，VDR基因型的不同影响了免疫促炎因子的恢复过程，FF亚组的这种突出表现也许可以用与之前发现的此亚组VD浓度相对较高来解释。而在给予补充VD的治疗组中，各亚组则未表现出这种差异性，似乎更呼应了提高VD浓度消除了亚组间的差异性。当然，VDR基因型的差异性所发挥的作用在对比中未能明显表现出，甚至可能被认为人体VD浓度决定了结核患者免疫促炎因子的速度，这一点还需完善试验设计，进一步研究VDR在结核感染中的具体作用。在对免疫抑制因子IL-10的研究中，治疗组上升更快，而且这种差异51 研究论文性在治疗2周时也已显现，治疗组三亚组与对照组三亚组对应亚组间比较，IL-10浓度上升情况在三对亚组间也均存在类似差异性。可见，补充VD不仅可以抑制过快上升的免疫促炎因子，同时可提升免疫抑制因子的分泌，进行两者的中和，以利于免疫反应的尽快恢复，减少机体的自我损[56]伤，最终更利于结核病变的修复。在治疗组内，三亚组对比IL-10浓度始终无差异性，而在对照组内，ff亚组IL-10浓度上升较其他两亚组更快，且有统计学差异，ff亚组的这种表现，可能有利于抑制其相对较高的免疫促炎因子高分泌水平，对自身形成一种保护作用。血沉的升高并没有特异性，结核病只是促使血沉增高的原因之一，但当患者未合并其他促使血沉增快的疾病时，血沉增高只可能与结核病活动相关，抗结核治疗有效后，血沉逐渐下降，可成为评价抗结核治疗效果的指标之一。研究中发现，治疗组较对照组血沉值下降更快，而这种差异性在治疗2周时既已显现，治疗组三亚组与对照组三亚组对应亚组间比较，三对亚组间也存在类似差异性，可见，在补充VD促进结核病恢复好转方面，不同的VDR基因型患者均有获益。而且这两者之间的差异性于治疗2周时即开始显现，与免疫因子的初期快速上升或下降几乎一致，推测血沉变化与免疫因子的变化之间存在相关性，机体损伤减少，促进了血沉的恢复下降。但无论是治疗组还是对照组，组内三亚组间均未发现血沉值出现差异性，与之前发现对照组内三亚组的免疫因子的变化情况存在一定出入，但研究中的相关性不能完全用相对应性变化来要求，这也是我们尊重科学，尊重研究结果的必备品质。治疗后，胸片变化只有FF亚组间对比，治疗组有效率明显高于对照组，并有统计学差异。其余对比均未发现有统计学差别。考虑胸片恢复好转的评价受到医生的主观影响较多，且胸片本身仅能显示病变范围、空洞大小，对病变的评估并不全面，因此，对比结果仅作为疗效评价的参考。初治肺结核患者初始耐药率低，但研究中我们并未对研究病例进行初始耐药的排除工作，因为患者痰培养阳性后才能做耐药检测，而整个过程需要3个多月，远远超出了我们对每位研究病例的总共研究时间，且痰培养阳性病例比例较低，增加了病例选取的难度，因此，这一影响因素被模糊了。但FF亚组之间对比存在的差异性仍从一个侧面表明，补充VD治疗有利于结核病变吸收好转。52 研究论文研究中，痰菌阳性率仅约30%，样本量小，未再根据VDR基因型进行亚组分组。治疗组与对照组在痰菌阴转时间方面对比并未发现差异。[57]MartineauAR等近年也曾报道：他们通过一项随机、双盲、对照研究发现，补充VD组与对照组相比，痰阴转时间并无差别；但通过VDR基因差异进一步分层分析显示，携带tt基因型的VDR病例在抗结核治疗同时辅以VD治疗，较对照组中携带tt基因型的VD受体病例痰阴转时间缩短。本研究中，我们对所选病例按VDR的F基因型位点进行分型，而未按T基因位点进行分型，是由于如果按VDR的T基因位点进行分型为TT型、[58-59]Tt型、tt型，中国人群中的tt型所占比例很小(约2.1-3.6%)，不利于进一步分型研究，且tt型每组中只有几例，甚至没有，也无法进一步对比研究。VD治疗组和对照组发生不良反应者均为34例，包括恶心、呕吐、关节疼痛、肝功能转氨酶升高、胆红素增高、白细胞下降、血小板下降等，两组比较无明显差别。因出现不良反应率较低，未再对每组进行亚组分组分析。经过对症治疗后，大部分患者不适得到控制，并恢复好转，只有个别患者因不适情况继续加重而调整治疗方案而中途退出研究项目。由此可[60-61]见，经典的抗结核治疗方案及适量的VD补充是较为安全的。[62]肺结核患者大多数伴有营养不良，结核分枝杆菌利用机体的营养物质进行自身的代谢繁殖，菌体自身及其分泌代谢产物可引起机体反复出现低热、盗汗等消耗性改变，营养物质进一步丢失，而结核菌所致患者胃肠功能紊乱、食欲减退导致营养物质摄入减少，据统计，结核患者中约有88.6%伴有程度不同的营养不良。营养不良导致各个系统器官功能下降，免疫功能也随之下降。有学者已将增加食欲的药物作为结核病人的辅助治[63]疗手段，通过改善机体的营养状态，增强免疫力，促进疾病的尽快恢复。维生素D作为一种免疫调节剂，在疾病的发生发展中受到消耗，免疫功能相应受到影响。在给予有效的抗结核治疗后，患者一般食欲好转，但我们日常的食品中富含维生素D的种类很少，补给持续出现不足，因此给予针对维生素D不足的专项补充成为必要。结核分枝杆菌感染机体后，机体内各种激素通过改变健康时的分泌水[64]平来应对感染。一方面，肾上腺素、胰高血糖素分泌增加，胰岛素分泌[65]减低，一起促进机体积极抗感染作用；另一方面，肾上腺糖皮质激素分53 研究论文泌增加，以消极方式来减低炎症反应，减少机体自身炎症反应的自我损伤。[66]最新的结核病治疗原则明确规定：结核性脑膜炎患者在治疗初期，在抗结核的同时，常规应用糖皮质激素以减轻炎症反应，减少神经系统的粘连，[67][68]利于患者功能恢复；结核性胸膜炎、腹膜炎患者在给予有效抗结核治疗后，如胸水、腹水反复渗出，难以控制，则可酌情给予激素口服治疗，以利于病情尽快恢复。对于结核患者，如在抗结核治疗的同时给予糖皮质激素辅助治疗，因糖皮质激素诱导钙流失的副作用，患者必须补充钙剂，因钙本身在胃肠道内吸收较差，需同时给予补充维生素D以利于钙吸收[69][70-72]。钙作为人体不可或缺的微量元素之一，有着广泛而重要的生理学作用，包括组成骨骼、收缩肌肉、促进凝血、传导神经冲动、调节细胞凋亡、对细胞的粘着及细胞膜的维持等多方面生理功能，而钙离子作为一种重要的细胞间信号传导分子，在淋巴细胞发育、激活、增殖、分化、发挥免疫功能等方面起着至关重要的作用。钙不仅是免疫调节因子，对于结核患者，结核病灶吸收好转后，剩余的瘢痕病灶最终通过钙化达到病变的稳定性，因此，钙还是重要的营养素。维生素D作为一种免疫调节剂，不仅可调节机体的免疫功能，还可通过促进钙吸收来间接调节免疫功能，并间接为结核患者提供必需的营养元素，促进病变尽快修复稳定，缩短传染[73]期，减少陈旧结核病变复发的机会。鉴于维生素D在结核病的病程中所发挥的作用，我们设计了本项研究。对初治肺结核患者补充维生素D，与未补充者对比，观察两组患者的疗效差异性。结果令人兴奋，补充维生素D的患者在体重、体重指数增加及血沉值下降方面均表现出优于对照组；各项促进机体免疫功能、诱发炎症反应的免疫因子在治疗初期表现出明显低于对照组的情况。但无论是治疗组还是对照组，各项免疫因子并未降至正常范围，考虑结核病变刺激免疫因子分泌，利于机体对抗结核分枝杆菌，而过强的免疫反应会对机体产生一定伤害，而维生素D补充后减少了这种伤害，更利于机体的康复，显示出了补充维生素D的优势。生物界中，显性基因较隐性基因更具表现力，维生素D受体的决定[74-75][52,76]基因也是如此。国内外的文献无一例外的报道，维生素D受体ff基因型的人群比例相对于另外两种基因型更少，一般在10%左右。我们对每位患者根据维生素D受体基因Fok位点做了分类，发现ff基因型在54 研究论文研究病例中约占20%左右，可见携带ff基因型患者更易罹患结核病。我们根据维生素D受体基因型别的不同，对治疗组和对照组均进行了亚组分型。治疗组与对照组的对应亚组对比，无论基因型别如何，治疗组的恢复情况仍是优于对照组的，由此可见，补充维生素D对任何患者均是有益的。将治疗组内三亚组进行对比，未发现亚组间存在明显差异，也更进一步证明了补充维生素D对患者的普遍有益性。对照组内三亚组进行对比发现，各项免疫因子在FF基因型患者中下降最快，Ff亚组次之，ff亚组下降最慢，虽然其他研究项目为表现出类似差异，我们仍考虑维生素D受体基因型不同对患者的免疫反应有影响，并最终对结核病的恢复有一定影响，虽然我们目前确实未能从临床方面找到证据。结论1生素D的免疫调节作用已被国内外很多学者所证实，近年来，其具体免疫调节过程的研究也成为免疫学方面的热门研究课题。2维生素D受体基因呈现多态性，相应在维生素D抗感染中发挥的作用存在差异性，这种差异性可能与结核的发病、痰菌阴转时间、免疫调节方面存在相关性，国内外学者已有人开始着手进行这些方面的研究，但尚无最终定论。3结核病作为一种慢性消耗性疾病，患者通常营养不良，维生素D也会相对不足，免疫功能相应下降。研究中，通过补充维生素D，治疗组患者较对照组获得了更令人满意的治疗效果。根据基因型别不同，治疗组和对照组均各自分为FF、Ff、ff三亚组，治疗组各亚组较对照组相应亚组也均表现出更令人满意的治疗效果。4研究中的免疫因子(即IL-1、IL-10、IFN-γ、TNF-a)在结核分枝杆菌入侵人体后,协同调节机体的免疫反应，以利于病变的修复。通过补充维生素D，治疗组的免疫因子出现协同更快，更利于减少免疫损伤，促进病情恢复。而对应亚组间的对比也得出了类似结果，说明保持机体VD的适宜浓度很重要，但这种结果在一定程度上弱化了VDR基因多样性在结核治疗恢复中所发挥的作用。55 研究论文治疗组内三亚组进行对比，未发现亚组间存在明显差异。对照组内三亚组进行对比发现，各项免疫因子在FF基因型患者中下降最快，Ff亚组次之，ff亚组下降最慢，FF基因型在维生素D相对不足时，其发挥的免疫调节作用较另外两组更突出，可能与该亚组维生素D浓度相对较高相关。参考文献1JUSTINT,DENHOLM,ALANC,etal.Diagnosisandmanagementoflatenttuberculosisinfection.Medicinetoday2010,11(3):72-762中国防痨协会结核病临床专业委员会结核病临床诊治进展年度报告中国防痨杂志2014,36(09):830-8543安立群中国结核病控制工作回顾及展望职业与健康2014,30(06):842-8454D,Mitchison,G,DaviesThechemotherapyoftuberculosis:past,presentandfuture.Theinternationaljournaloftuberculosisandlungdisease:theofficialjournaloftheInternationalUnionagainstTuberculosisandLungDisease2012,16(6):724-325SeatonA,SeatonD,LeitchAG,CroftonJ.CroftonandDouglas’srespiratorydiseases.5.Malden,Mass:BlackwellScience:20006唐神结耐多药结核病诊治进展中华医学信息导报2014,29(06):14-157JarandJ,SheanK,O'DonnellM,etal.Extensivelydrug-resistanttuberculosis(XDR-TB)amonghealthcareworkersinSouthAfrica.TropicalMedicineandInternationalHealth2010,15(10):1179-11848JonesG,StrugnellSA,DeLueaHFCurrentunderstandingofthemolecularactionsofvitaminDPhysiolRev1998,78(4):1193-2319BaekeF,TakiishiT,KorfH,eta1.VitaminD:modulatoroftheimmunesystem[J].CurrOpininPharmacol2010,10(4):482-49610JenniferL,KellyMatthewT,Drake,ZacharyS,etal.Earlylifesunexposure,vitaminD-relatedgenevariants,andriskofnon-Hodgkinlymphoma.Cancercauses&control:CCC2012,23(7):1017-2956 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综述综述一1,25-二羟维生素D的免疫调节机制研究现状1,25-二羟维生素D(1,25-droxyvitaminD,1,25-(OH)2D)是维生素D的活[1]化形式，其在维持钙磷代谢平衡方面的作用已广为人知。近年来，随着更深一步研究，已在肝、肾、骨骼组织之外的30多种组织器官中发现了[2]维生素D受体(VitaminDreceptor,VDR)的表达，引起了研究人员对维生素D在人体的广泛生物学作用的高度关注。而对VDR和1-α羟化酶表达于免疫细胞及免疫器官中的最新发现，使1,25-(OH)2D的免疫调节功能成[3]为新的研究热点。本文就1,25-(OH)2D在免疫调节方面的作用研究现状做综述如下：11,25-二羟维生素D的来源与代谢过程[4]维生素D是一组具有生物活性的脂溶性类固醇衍生物，共包括五种化合物，其中对健康关系较密切的是维生素D2(麦角骨化醇)和维生素D3(胆骨化醇)。维生素D2存在于植物中，从食物中得来的维生素D，与脂肪一起吸收，吸收部位主要在空肠与回肠，胆汁帮助其吸收。脂肪吸收受干扰时，如慢性胰腺炎、脂肪痢及胆道阻塞都会影响他的吸收。维生素D3由人体或动物皮肤中的7-脱氢胆固醇经日光中紫外线的光化学作用转变而成。两者在人体内均无生物活性，它们进入血液循环后与血浆中的维生素D结合蛋白(vitaminD-bindingprotein,DBP)结合，而后被转运、贮存于肝脏、脂肪、肌肉等组织内。维生素D经肝细胞微粒体和线粒体中的25-羟化酶作用生成25-羟维生素D，后者被转运至肾脏，在近端肾小管上皮细胞线粒体中的1-α羟化酶(属细胞色素P450酶)的作用下再次羟化，生成具有生物活性作用的1,25-(OH)2D。其中，1,25-二羟维生素D3即骨化三醇，是生物体内活性最强的维生素D代谢产物。此外，许多肾外组织本身也具有1-α羟化酶，如正常人单核-巨噬细胞及激活的T细胞均有1-α羟化酶活性，肺泡巨噬细胞和一些癌症细胞也有此酶活性，1-α羟化酶也能被各种刺激所诱导产生。可见，维生素D能够在原[5]位合成1,25-(OH)2D，并通过自分泌或旁分泌的方式发挥生物学作用。[6]1,25-二羟维生素D的分解代谢主要场所在肝内，24位羧基化后可进63 综述一步氧化成24位氧络物，然后23位羧基化，侧链分裂，伴随产生内酯及酸酯，并将其代谢物排入到胆汁中，口服维生素D比从皮肤中得来的易于分解。1,25-(OH)2D也可以葡糖苷酸形式通过胆肝形成肝肠循环或从大便中排出。口服生理剂量48h后，30%的剂量从大便中排出，仅2～4%从尿中排出。21,25-二羟维生素D在固有免疫中的作用2.11,25-二羟维生素D诱导细胞内免疫过程1,25-(OH)2D为脂溶性的，可以自由穿透细胞膜，然后与细胞核内的特异性受体VDR结合而发挥生物学效应。1,25-(OH)2D进入细胞后，与VDR结合形成复合物，引起VDR的构象变化和磷酸化，从而使VDR转变为活化形式，并与其他核受体形成异二聚体，异二聚体可与靶基因启动子区域的特异性核苷酸序列-维生素D受体反应元件(VitaminDreceptorresponseelementVDRE)结合，而引起目的基因DNA转角形成，影响RNA聚合酶的[7]活性，导致目的基因转录的激活或抑制。2.2.1,25-二羟维生素D与单核／巨噬细胞的免疫调节作用2.2.1单核／巨噬细胞具有VDR，当机体受体各种内源或外源性刺激(如病原微生物入侵)后，1,25-(OH)2D与单核／巨噬细胞的VDR结合，而后可发生以下一系列生物学效应：可增强单核/巨噬细胞分泌一氧化氮(Nitric[8]oxideNO)，NO具有直接或间接抑制或杀死病原体的作用；可使单核/巨噬细胞分泌过氧化氢(HydrogenperoxideH202)的能力明显增强，H202与脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)一起能增加细胞表面多种受体(如结晶片段受体fragmentcrystallizable,即FC受体)的表达，从而增强对病原微生物及肿瘤[9-10]细胞的杀伤作用；能使单核细胞合成热休克蛋白(heatshockprotein,HSP)，在热应激时保护细胞功能，并加快热应激后的正常组织蛋[11]白合成，对巨噬细胞在高温下的存活及功能具有重要意义；可促进单核[12]细胞前体转化为单核细胞，维持单核细胞粘附能力；诱导单核细胞释放对淋巴细胞增生有直接抑制作用的因子，减少单核细胞的粘附分子白细胞功能相关抗原(如Lymphocytefunctionassociatedantigen-3,LFA-3)和细胞内粘附分子(Celladhesionmolecules,ICAM1)的表达，从而有利于减轻机体[13][14]的免疫损伤，对单核/T细胞的相互作用具有重要意义。Panichi等还发现，1,25-(OH)2D能增强单核/巨噬细胞的分化和活化，用1,25-(OH)2D治疗64 综述后，机体削弱的免疫功能可以得到加强。2.2.2除与1,25-(OH)2D直接结合后发生免疫效应，在正常单核／巨噬细胞[15]中还存在1,25-(OH)2D自分泌或旁分泌系统。单核细胞表面表达一种受体，因其胞外段与一种果蝇蛋白Toll同源而被称为Toll样受体(Toll-like[16-17]receptor,TLR)。TLR不仅是一类参与非特异性免疫(即天然免疫)的重要蛋白质分子，而且也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。TLR是单个的跨膜非催化性蛋白质，可以识别来源于微生物的具有保守结构的分子。当微生物突破机体的物理屏障，如皮肤、粘膜等时，TLR可以识别它们并被激活，使机体产生一系列免疫应答。TLR被激活后，可刺激巨噬细胞维生素D受体和1-α羟化酶的表达，微环境中的25(OH)D，在1-α羟化酶作用下生成1,25-(OH)2D，诱导胞内VDR反应，从而调节靶基因的表达，如抗微生物肽基因的表达，还可以从转录和翻译水平促进抗微生物肽[6]mRNA和蛋白质表达。而1,25-(OH)2D反过来又增加TLR的诱导功能，进一步促进抗微生物肽的表达。[18]抗微生物肽的免疫作用属于先天免疫反应，在进化过程中属于相对古老而保守的成分，存在于多种生物类别中。TLR首先具有强效的、广谱的直接杀菌作用，而且其杀菌方式多种多样。包括干扰破坏细菌膜，干扰细菌代谢或直接作用于胞浆成份。与许多传统的人工合成的抗生素不同，抗微生物肽是以杀菌为主，抑菌为辅。TLR还可以作为免疫调节剂调节免疫反应，趋化中性粒细胞、单核细胞、T细胞迁移至感染部位，参与清除感染。TLR还能够改变宿主基因的表达，作为类趋化因子或诱导趋化因子的产生，抑制内毒素诱导的炎性细胞因子产生，促进伤口愈合,调制树突状细胞的反应和调节免疫细胞的适应性免疫反应。动物模型实验表明，TLR不仅可以清除感染还能预防感染。因此，1,25-(OH)2D可以通过促进TLR分泌而提高机体的免疫功能。2.2.31,25-二羟维生素D能够介导单核细胞进一步分化成熟为巨噬细胞，刺激巨噬细胞产生免疫抑制剂前列腺素E2，下调粒细胞-巨噬细胞集落刺[19]激因子的表达，以抑制巨噬细胞分泌炎症细胞因子和趋化因子。由此可见，1,25-(OH)2D对单核／巨噬细胞系统是一种双向调节作用，既促进免疫反应，又反过来抑制过激的免疫反应，以预防或减轻机体的免疫损伤。65 综述2.31,25-二羟维生素D与Toll样受体(TLR)的免疫调节作用前面已述及1,25-(OH)2D与TLR相互共同促进抗微生物肽的产生，从而通过抗微生物肽发挥免疫作用。但TLR不仅仅存在于单核细胞表面，经研究发现，到目前为止，TLR至少在人体20多种细胞表面进行表达，包括多形核细胞，T、B淋巴细胞及NK细胞、髓源性细胞(如单核巨噬细[20-21]胞)、树突状细胞等。TLR与抗原形成复合物后，通过髓样分化因子(myeloiddifferentiationfactor88,MyD88)来传导信号，MyD88使白介素-1受体相关激酶(interleukin-1receptor-associatedkinase,IRAK)磷酸化，磷酸化后的IRAK与肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)受体相关因子6(Tumornecrosisfactorreceptorrelatedfactor-6,TRAF6)结合并使其激活，TRAF6最终激活核因子-KB(nuclearfactor-kappaB,NF-KB)，活化的NF-KB最终转移到细胞核内，调节一些细胞因子的表达，如IL-6、IL-8等，从而发挥免疫防御作用。而1,25-(OH)2D能够抑制NF-KB信号转导通路，使NF-KB蛋白活性下调，从而抑制免疫病理表达，保护机体减少[22]免疫损伤。2.41,25-二羟维生素D与树突状细胞的免疫调节作用[23-24]树突状细胞(dendriticcells,DC)是目前发现的体内最强大的高效专职的抗原呈递细胞，在抗原呈递中起关键作用，具有很强的抗原摄取、处理及刺激T细胞增殖能力。1,25-(OH)2D作用于未成熟DC表达的VDR，通过减少刺激因子CD80、CD86、CIM0、IL-12等的表达，增加抗炎因子IL-10等的合成，抑制DC成为成熟有效的抗原呈递细胞，防止过度刺激T细胞反应，从而降低T细胞对抗原的反应性，保证初始T细胞正常的适应[25]性反应。31,25-二羟维生素D在获得性免疫中的作用3.11,25-二羟维生素D对T淋巴细胞的作用1,25-(OH)2D除通过抑制抗原呈递细胞(Antigen-presentingcells,APC)(如树突状细胞(DC))间接抑制反应性T细胞增殖外，还通过抑制细胞免疫相关的Th1细胞，加强体液免疫相关的Th2细胞来调节获得性免疫作用。[26]1,25-(OH)2D能抑制Thl细胞，特别是Thl细胞分泌的细胞因子，如IFN-γ、IL-2等。IFN-γ可清除细胞内的病原体及调节自身免疫病理，66 综述[27]1,25-(OH)2D与Thl细胞的VDR结合后形成复合体，该复合体能与IFN-γ启动子区的VDRE结合，直接抑制它的表达。Thl细胞活化后表达的第一[28]个基因就是IL-2基因，IL-2通过活化T淋巴细胞表面的IL-2受体而发挥免疫效应，是免疫应答初始阶段的重要步骤。1,25-(OH)2D通过阻止IL-2转录因子活化T淋巴细胞核因子复合体的形成而抑制IL-2的分泌。1,25-(OH)2D对Th2型细胞的免疫调节作用主要是通过促进细胞因子[26]的分泌来实现，如IL-4、IL-5、IL-10等，特别是IL-4，在Th2型细胞发[29]挥免疫功能方面至关重要，曾有人做了这样一个实验，发现对于敲除IL-4基因的小鼠，T细胞及其亚群发育虽正常，但不能诱导Th2型细胞因子产生，从而抑制了相应的体液免疫功能。1,25-(OH)2D通过促进这些细胞因子的分泌，间接诱导了B淋巴细胞的增殖分化，抑制Th1细胞的生成，平衡了Th1/Th2之间等免疫反应。Th17细胞是近年来新发现的CD4+效应T细胞，由Th17细胞分泌的细胞因子IL-17可通过诱导活化的中性粒细胞集中趋化而形成前炎症反应，产生机体免疫保护作用，但IL-17过度分泌不仅使宿主产生组织损伤，还[30][31]可以促进自身免疫性疾病的发生。有研究发现，在结核分枝杆菌感染的急性发病患者体内，Th17细胞有明显增强的反应。1,25-(OH)2D可通过直接抑制IL-17的表达来帮助维持感染后免疫平衡，使机体组织损伤达[32]到最小化。其作用机制为：1,25-(OH)2D与Th17细胞上的VDR结合后，在转录水平阻断活化T细胞核因子，使组织蛋白去乙酰化，阻断相关转录[33]因子表达，使得分泌的IL-17蛋白数量明显下降。1,25-(OH)2D除对获得性免疫的上述调节作用外，还可通过获得性免疫产生的细胞因子影响先天性免疫。如：IFN-γ可刺激单核/巨噬细胞1-α羟化酶的活性，强化单核/巨噬细胞中1,25-(OH)2D介导的内源性抗微生物[34][35]反应，还可诱导自噬反应；IL-4可促进1-α羟化酶分解，影响1,25-(OH)2D介导的抗微生物肽的产生；IL-1也可促进吞噬体成熟和诱导自[36]噬反应；TNF-α过量可导致病理损伤，IL-10可阻断巨噬细胞内吞噬体[37-38]的成熟，而1,25-(OH)2D可抑制TNF-α释放，促进IL-10表达。此外，[39]1,25-(OH)2D能抑制T淋巴细胞向淋巴结迁移，促进T淋巴细胞向皮肤的归巢，以达到免疫平衡状态。3.21,25-二羟维生素D对B淋巴细胞的作用67 综述目前，关于1,25-(OH)2D对B淋巴细胞的免疫调节机制研究较少，JW[40]Morgan等研究认为，B淋巴细胞不表达或很少表达VDR，推断1,25-(OH)2D对B淋巴细胞无直接的免疫调控作用。1,25-(OH)2D可通过对T[41]淋巴细胞的免疫调节，间接调节B淋巴细胞的免疫反应，一方面间接地诱导B淋巴细胞前体的增殖分化，另一方面间接地抑制了活化的B淋巴细[42]胞的进一步增殖，并抑制免疫球蛋白的分泌。Chen等发现，1,25-(OH)2D抑制活化B淋巴细胞的增殖，诱导活化B细胞凋亡，调节B淋巴细胞VDR、1α一羟化酶和24一羟化酶的表达，并上调多种抑癌基因(如p27基因)的表达，说明1,25-(OH)2D的免疫调节作用的复杂多样性。而活化的B淋巴细胞表达l-α羟化酶，说明B淋巴细胞可能存在1,25-(OH)2D的自分泌或旁分泌反应。它还可直接抑制B细胞产生IgG、IgM，通过多个环节干扰B细胞的激活与分化，抑制B细胞分化因子(Bcelldifferentiationfactor,BCDF)的产生和IL-2表达,进而抑制免疫球蛋白的分泌。4钙离子在免疫系统中的作用4.1钙的代谢[43-44]钙是人体不可或缺的元素，在体内含量很大，绝大部分都通过钙盐沉积后参与构成骨骼和牙齿，很少量以钙离子形式存在于血液和组织里。由于新陈代谢，我们每天都需要从食物中补充一定量的钙。很多的食物里都含有钙离子，以骨头、牛奶和奶制品里最多。通过进食的钙主要在小肠吸收，1,25-(OH)2D可促进肠壁合成钙结合蛋白,钙结合蛋白在钠泵或钙泵的主动转运作用下,将钙以离子的形式吸收入肠壁血管，通过血液循环运送至全身各个组织器官，从而发挥各种生理学作用。故钙的吸收深受维生素D的影响。钙主要通过尿液排出，钙离子从肾小球滤出，但有99%的钙离子再从近曲小管重吸收，钙泵与钠泵通过同向转运作用，对钙和钠同时重吸收。甲状旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)可通过对肾小管的直接作用，促进其重吸收原尿中钙离子，减少尿中钙的排出；可通过活化维生素D间接增加肠道对钙的吸收；通过破骨作用，使骨骼中的钙转移入血，增加血钙浓度。降钙素则通过与PTH正好相反的作用降低血钙浓度。两种激素通过相互的作用维持血钙的平衡。4.2钙的免疫功能[45]钙具有广泛而重要的生理学作用，包括组成骨骼、收缩肌肉、促进68 综述凝血、传导神经冲动、调节细胞凋亡、对细胞的粘着及细胞膜的维持等多方面生理功能，而钙离子作为一种重要的细胞间信号传导分子，在淋巴细胞发育、激活、增殖、分化、发挥免疫功能等方面起着至关重要的作用。当淋巴细胞表面受体接受活化信号刺激后，经过一系列的细胞信号转导传递后，使淋巴细胞内质网钙库中的钙离子释放到细胞质或细胞外的钙离子通过细胞膜上的钙离子通道内流进入细胞，使细胞胞浆内的钙离子浓度出现明显升高改变，最终引发免疫效应。这些免疫效应包括：形成免疫突触、细胞胞吐胞入、调控基因表达、影响转录及翻译过程等。维生素D在小肠对钙的吸收、肾小管对钙的重吸收、维持血钙浓度平衡方面发挥着不可替代的作用，维生素D缺乏引起低血钙，进而引起包括免疫力降低、佝偻病、[46]手足搐搦症在内的一系列疾病。有研究表明，1,25-(OH)2D能够以非依赖VDR的方式激活PKC、MAPK、PLA、PKA和PI-3K等信号转导分子，从而引起细胞内钙离子浓度的快速变化以及bcl-2和C-iHn等蛋白质的活化或去活化状态，最终影响细胞的增殖、分化和凋亡。因此，1,25-(OH)2D通过促进机体钙的吸收，间接调节免疫过程。张[29]增利等经过对l-α羟化酶基因敲除小鼠的研究发现，当基因敲除小鼠的维生素D水平低，但血钙浓度达到正常水平时，各项免疫缺陷都恢复正常，说明在维生素D缺乏时，随之产生的低血钙是免疫功能缺陷的主要原因，由此可见，维生素D通过钙离子浓度变化间接调节免疫系统功能。51,25-二羟维生素D免疫功能新发现1,25-(OH)2D对恶性肿瘤细胞有诱导分化为成熟细胞的作用，这一观[47][48]点首先被日本的阿布教授所证实。最近又有研究发现，1,25-(OH)2D在体内外均可促进一些白血病细胞系诱导分化为成熟的单核细胞，而且在有抗原刺激时可诱发单核细胞的吞噬免疫功能。随着研究的不断深入，已经发现越来越多的细胞可被1,25-(OH)2D进行分化诱导。维生素D是人们在与佝偻病不断抗争的过程中发现的，因此又被称为抗佝偻病维生素，其维持血清钙磷浓度的平衡作用最先被人们所熟知。但随着不断的深入研究，近年来发现1,25-(OH)2D还参与多种细胞的增殖、[49][50][51]分化及免疫功能的调控过程。据认为，心脏病、肺病、癌症、糖[52][53][54][55]尿病、高血压、精神分裂症和多发性硬化等疾病形成都与缺乏维生素D密切相关，维生素D的作用不可低估。但关于维生素D在免疫69 综述调节过程中的具体作用，目前的研究还尚不能给出满意的答案，且有些研究彼此存在矛盾之处。而使用1,25-(OH)2D对疾病的治疗，很多研究也还仅处于动物实验阶段，未能在临床中得到推广，而对于1,25-(OH)2D引起的高钙血症等并发症的顾虑也限制了其广泛应用。但是，随着维生素的研究不懈努力工作，通过检测血钙浓度预防并发症的保障措施，将或其类似物应用于临床中各种疾病的预防和治疗将有广阔的发展前景。参考文献1张小胖,黄瑞茶,刘莲女等维生素D缺乏性佝偻病与微量元素关系的研究山西医药杂志2014,21:2547-25482IreneM,ShuiLoreleiA,MucciKathrynM,eta1Commongeneticvariationofthecalcium-sensingreceptorandlethalprostatecancerrisk.Cancerepidemiology,biomarkers&prevention:apublicationoftheAmericanAssociationforCancerResearch,cosponsoredbytheAmericanSocietyofPreventiveOncology2013,22(1):118-263BruceAVitaminD-asunnystory.Fromatrivialvitamintoapossibleactorpathogenesiscommondiseases．Lakartidningen．2007,104(11):846-74JonesG,StrugnellSA,DeLueaHF．CurrentunderstandingofthemolecularactionsofvitaminD.PhysiolRev.1998,78(4):1193-2315CarlbergC．CurrentunderstandingofthefunctionofthenuclearvitaminDreceptorinresponsetoitsnaturalandsyntheticligands．RecentResultsCancerRes．2003,164(8):29-426GraceJ,FungLynM,SteffenXia,eta1VitaminDintakeisinverselyrelatedtoriskofdevelopingmetabolicsyndromeinAfricanAmericanandwhitemenandwomenover20y:theCoronaryArteryRiskDevelopmentinYoungAdultsstudy.TheAmericanclinicalnutrition2012,96(1):24-97BaekeF,TakiishiT,KorfH,eta1.VitaminD:modulatoroftheimmunesystem[J].CurrOpininPharmacol,2010,10(4):482-4968ManojKumar,PandeyGregoryA,Grabowski.ImmunologicalcellsandfunctionsinGaucherdisease.Criticalreviewsinoncogenesis2013,18(3)70 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综述中的作用中华微生物学和免疫学杂志2007,27(03):260-26330TorradoE,CooperAM.IL-17andTh17cellsintuberculosis.CytokineGrowthFactorRev,2010,21:455-46231MarinND,ParisSC,RojasM,etal.ReducedfrequencyofmemoryTcellsandincreasedTh17responsersinpatientswithactivetuberculosis.ClinVaccineImmunol,2012,19:1667-167632JoshiS,PantalenaLC,LiuXK,etal.1,25-dihydroxyvitaminD(3)amelioratesTh17autoimmunityviatranscriptionalmodulationofinterleukin-17A.MolCellBiol,2011,31:3653-366933ChangSH,ChungY,DongC.VitaminDsuppressesTh17cytokineproductionbyinducingC/EBPhomologousprotein(CHOP)expression.JBiolhem,2010,285:38751-3875534Yuzhen,WangJiming,XieNa,eta1LactobacilluscaseiZhangmodulatecytokineandtoll-likereceptorexpressionandbeneficiallyregulatepolyI:C-inducedimmuneresponsesinRAW264.7macrophages.Microbiologyandimmunology2013,57(1):54-6235Hui-feng,YangZe-hua,ZhangLiang-bi,eta125(OH)D(3)affectsthematurationandfunctionofmousebonemarrow-deriveddendriticcellsstimulatedbyMycobacteriumbovisBCG.PloSone2012,7(11):e4806236Nunzia,PastoreKeith,BlomenkampFabio,eta1GenetransferofmasterautophagyregulatorTFEBresultsinclearanceoftoxicproteinandcorrectionofhepaticdiseaseinalpha-1-anti-trypsindeficiency.EMBOmolecularmedicine2013,5(3):397-41237Asha,Anandaiah,Sanjeev,SinhaMedhavi,eta1VitaminDrescuesimpairedMycobacteriumtuberculosis-mediatedtumornecrosisfactorreleaseinmacrophagesofHIV-seropositiveindividualsthroughanenhancedToll-likereceptorsignalingpathwayinvitro.Infectionandimmunity2013,81(1):2-1038Yosef,DrorShmuelM,GiveonMoshe,eta1VitaminDlevelsforpreventingacutecoronarysyndromeandmortality:evidencenonlinearassociation.TheJournalofclinicalendocrinologyandmetabolism2013,98(5):2160-773 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综述Evidence-BasedClinicalPracticeGuidelines.Chest2012,141(2Suppl):e576S-600S50吴允萍,胡秋明,刘巍等维生素D辅助治疗对慢性阻塞性肺疾病患者生活质量的影响临床荟萃2013,28(05):569-57051Roh,JLPark,JYPark,CIPreventionofpostoperativehypocalcemiawithroutineoralcalciumandvitaminDsupplementsinpatientswithdifferentiatedpapillarythyroidcarcinomaundergoingtotalthyroidectomypluscentralneckdissection.Cancer2009,115(2):251-25852Soo,LimMinJoo,KimSungHee,eta1AssociationofvitaminDdeficiencywithincidenceoftype2diabetesinhigh-riskAsiansubjects.TheAmericanjournalofclinicalnutrition2013,97(3):524-3053A,VaidyaJP,FormanJS,WilliamsVitaminDandthevascularsensitivitytoangiotensinIIinobeseCaucasianswithhypertension.Journalofhumanhypertension2011,25(11):672-854Hamidreza,JamilianKamran,BagherzadehZeinab,eta1VitaminD,parathyroidhormone,serumcalciumandphosphorusinpatientswithschizophreniaandmajordepression.Internationaljournalofpsychiatryinclinicalpractice2013,17(1):30-455MargheritaT,CantornaVitaminD,multiplesclerosisandinflammatoryboweldisease.Archivesofbiochemistryandbiophysics2012,523(1):103-675 综述综述二维生素D受体基因多态性与呼吸系统疾病在抗击佝偻病的过程中，维生素D维持钙磷代谢平衡方面的作用首[1]先被发现，近年来，科究人员对维生素D在人体的广泛生物学作用有了更深地认识。维生素D发挥其功能，是通过与维生素D受体(VitaminDreceptor，VDR)相互识别、结合后形成复合物，后者引起VDR发生构象变化，从而激活或抑制目的基因，控制目的基因的转录和翻译过程，影响[2]翻译产物的生成速度、质量、活性等，最终发挥其各种生物学功能。由此可见，人体内的维生素D及其受体联手共同发挥作用，两者缺一不可。维生素D在人体内发挥作用是通过保持其适宜范围的浓度，保证VDR有足够的启动因子来实现的。而VDR在细胞核上的表达数量、构象结构、与维生素D的结合能力、形成复合物后启动下一步反应的能力等方面则[3]更复杂地，也最终地决定了发挥相应生物学作用的能力。VDR的功能是否真正存在个体差异，这些差异又表现在那些方面，形成差异的原因何在，这些问题在近些年来已经成为了生物科学界的研究热点。要研究VDR，追本溯源，首先需要研究的是VDR的决定基因。人类[4]VDR基因定位于12q12-14，包含有9个外显子和8个内含子，其中有多个限制性内切酶位点，目前研究较多的位点有四个，即ApaI、BsmI、TaqI、FokI，这些位点都在3’末端。已研究发现，VDR基因多态性与多[5][6]系统器官、各种致病因素疾病具有相关性，如溃疡性结肠炎、乳腺癌、[7-8][9]阿尔海默茨病、黑色素瘤的复发、转移及治疗疗效有关，本文主要对VDR基因多态性与呼吸系统疾病的相关性研究现状进行如下总结、阐述。一维生素D受体基因多态性与肺癌之间的关系。[10]肺癌是当今世界上常见恶性肿瘤之一，在男性肿瘤患者中，肺癌已处于首位，在女性肿瘤患者中也已居于第3位。而肺癌的病因和发病机制[11]迄今尚不明确，现有研究一般认为吸烟、空气污染、电离辐射、病原微生物感染、机体免疫功能低下、内分泌失调、家族遗传等因素对肺癌的发病可能起到综合作用。长期吸烟者所患鳞癌及未分化癌的机率明显高于非[12]吸烟者，但并非所有吸烟者均会患肺癌。同样，在相同空气污染、电离76 综述辐射影响下，并非所有人群多会罹患肺癌，这就表明肺癌是一种多基因遗传性疾病，环境影响其发病机会。1,25-二羟维生素D(1,25-droxyvitaminD，1,25-(OH)2D)对抗癌症细胞的保护作用基于其对恶变细胞周期的调节。1,25-(OH)2D与功能性VDR结合，后者发生构象改变，将信号因子进行传递，促进细胞的分化成熟，从而遏制了细胞的无限制性异常增殖。并通过促进对细胞分裂增殖周期中复制基因位点的巡查活动，保证基因异常细胞的及时凋亡或停止发育。[13]Mohr等曾经对111个国家的肺癌患者的数据进行分析，在将年龄、吸烟、空气污染等因素进行调整后，通过研究发现，相对更低水平的维生素D浓度与更高的肺癌发病率有独立的相关性。芬兰的科研专家[14]Kilkkinen等对维生素D水平和患肺癌的风险进行了队列研究，发现较[15]高血清维生素D水平与罹患肺癌的风险较低呈现正相关。由Porojnicu等于1960-2001年间在挪威进行的一项大规模对照研究也发现相对高水平的维生素D可改善肺癌患者的预后。总之，血清维生素D浓度的高低可作为影响肺癌发病率的独立因素。在排除了维生素D浓度的影响这一因[16]素后，Zhou等最早就BsmI、FokI位点进行研究发现，FokI位点中FF基因型可提高VDR的活性，从而可以提高进展期肺癌患者的生存率，改善肺癌患者的生存质量，而对于BsmI位点的研究没有发现有意义的基因[17][18]型别差异。Dogan，陈佳琦也对VDR的3个多态性基因(即TaqI、BsmI和ApaI)进行了研究，结果均发现降低VDR活性的TaqI多态性tt基因可能是罹患肺癌的危险因素，而吸烟、环境污染、年龄、性别等可能对这一因素有相应不利的影响，其他两个基因位点均未能发现其多态性差异与肺癌发病率差异的相关性。但土耳其的一项病例-队列研究中曾发现[19]，ApaI基因位点中的携带AA基因型的人群较之携带Aa、aa两种基因型的人群有更低的发生肺癌的风险，并且进行病理分型，亚组分析发现，AA基因型与肺鳞癌发病率降低相关，由于肺鳞癌与吸烟状态相关，考虑该位点与吸烟者肺癌发病率相关。综上所述，维生素D维持在一定相对较高的浓度，可减少肺癌的发病机率。在维生素D水平相近，并排除个人嗜好、生物及环境损害等危险因素后，VDR的基因多态性对肺癌的发病也具有相应影响。其中，FokI位点中FF基因型、ApaI基因位点中的AA基因型是保护性基因型，而77 综述TaqI位点中的tt基因型是致病基因，促进VI)R活性能力的VDR多态性基因对肺癌患者的预后及肺癌的预防有利，反之有害。但VDR基因多态性的研究还处于一个初始阶段，特别是对不同病理分型肺癌的分层研究更是少之又少，因此，关于肺癌与维生素D受体基因多态性的相关性仍需大规模的、多样化的病例对照研究来进一步发现、支持和阐述，才能形成一个完善的系统性理论来论述它们之间真正存在的相关性。二维生素D受体基因多态性与呼吸系统感染性疾病之间的关系。相较于热带及亚热带地区，温带及寒带地区人群更易罹患呼吸系统感染性疾病，且发病季节多为冬春两季。冬春季节天气寒冷干燥、气温多变、室内外温差大等因素造成人体反复受有害刺激，反复产生应激反应，呼吸道粘膜局部相对干燥，反复受刺激易降低呼吸系统的免疫力，病原微生物易于侵入而引起呼吸系统感染。这是对冬春季节易于出现反复呼吸系统感染的传统解释。近年来，通过对维生素D不懈的研究发现，维生素D本身具有免疫调节功能，无论是固有免疫，还是获得性免疫方面，其调节范围广泛，调节功能精细复杂而强大。而冬春季节，人们衣着厚重，皮肤接受阳光照射的体表面积明显减少，户外活动少，接受阳光照射的时间明显缩短，人体合成维生素D减少。维生素D浓度下降降低了人体的免疫功能，机体抗感染能力下降导致了呼吸系统对病原微生物的易感性。通过及时补充维生素D，纠正维生素D不足，还可以使免疫功能得到恢复，已有很多研究对这一理论进行了反复证实。如最近Urashima等进行了一组随机双盲对照试验证实，冬季学龄儿童通过补充维生素D可以减少流感[20]病毒A感染。而在一项体外试验中也发现，维生素D缺乏者，其VDR[21]介导的免疫反应下降，在给予补充维生素D后，该免疫反应得到修复。那么，维生素D水平相同的情况下，VDR所发挥的免疫功能是否相同呢？目前的研究显然给出了否定的答案。[22-23]已有多项研究发现，FokI位点ff基因是肺炎的易感基因。Jurutka[24]PW等曾对此提出过理论解释：FF型基因较其他两种基因型在基因转录时活性更高，从而加速了VDR的转录速度，而且，FF型基因翻译的VDR蛋白相对较短，也加速了翻译的速率，最终更利于VDR得以快速并大量的在细胞上表达，从而充分而快速地发挥其功能。还有其他的研究发现[25]VDR的FokI位点基因多态性影响了机体抗病毒的免疫炎症反应。这可78 综述[26]能与维生素D与VDR形成可复合物具有下调Toll样受体的表达阈值、[27][27]抑制T细胞的增殖及抑制肿瘤坏死因子的合成相关。VDR决定基因的ApaI位点中不同的基因型对应的密码子有相应不[28]同，在进行翻译过程中，构成VDR蛋白的氨基酸存在差异性。而BsmI位点主要是通过调节mRNA的稳定性和数目，进而影响蛋白质的功能，BsmI位点基因型别可以影响增强子对于靶器官部位的亲和力，并影响其[29]受体与维生素D的亲和力。研究表明，ApaI位点中aa型基因、BsmI位点中BB及Bb型基因携带者更易反复出现呼吸系统感染。[23]Roth等人的调查研究曾发现TaqI位点的tt基因型与急性下呼吸道感染相关，但其他的一些研究并未有相应发现，重复性不佳，有待进一步确证。总之，目前的研究证实，VDR基因的FokI位点ff基因型、ApaI位点中aa基因型、BsmI位点中BB及Bb型基因与呼吸系统的感染相关，而TaqI位点的tt基因型也可能与呼吸系统感染相关。作为一个具体的个体，携带的上述基因的数量与呼吸系统易感性呈正相关，这在一定程度上解释了一种现象：当年龄、性别、营养状态相近的个体暴露于相同的感染环境时，其发病情况、病情严重程度、治疗恢复情况等各方面的表现确不尽相同。三维生素D受体基因多态性与肺结核。[30]结核分枝杆菌作为一种特殊的慢性繁殖生长细菌，在对人体的感染方面与普通细菌相比有其自身的特点：潜伏期长、起病缓慢隐袭、病程长、症状不典型、有一定的自我修复能力甚至自愈可能等等。在对任何一种疾病进行临床对照研究时，所选取的病例需要具有相对的可比性，但对于结核病，上述这些特点决定了病例选取的复杂性，以至于在对结核病的很多研究中出现了试验的重复性差、甚至出现了完全相反的结论。关于维生素D受体基因多态性与肺结核的发病、演变及预后情况的相关性研究，已经报道的文章中有以下几种观点：FokI位点ff基因是结核的易感基因。VDR基因FokI位点中ff基因型导致了VDR基因第1个起始密码子ATG突变为ACT，导致其结构及翻译的氨基酸数量增加，从[31]而影响VDR受体活性，从而对结核病易感性发挥了不利影响。如Singh[32][33]和Merza均曾在这方面做了报道。国内的类似文献如陈雪融等对我国79 综述藏族结核患者的研究也得出了类似结论。但与之相反的报道也大量存在，[34]如Bornman等对冈比利亚人的研究[OR(95%CI):1.08(0.60-1.92)]以及[35]Roth等针对秘鲁人的研究[OR(95%CI):0.84(0.34-2.06)]均表明FokI位点[36]中ff与结核的易感性没有明显的关联性。牛津学者WilkinsonRJ等人2000年在伦敦进行的关于古吉拉特族人的研究显示VDR-TT/Tt合并VitD[37]水平降低是肺结核的危险因素；Selvaraj等人针对印度人群的研究显示，VDR基因TaqI位点tt基因型与肺结核易感性有关联；这是对立的两个观[38]点，最近，AnicGM等人进行的病例对照研究显示，VDR基因位点TaqI基因型和等位基因在病例组和对照组中的分布百分比差异无统计学意义。可见，关于TaqI位点的的易感性方面是众说纷纭。一项体外实验证实，在细胞表达TT基因型时，当其受到结核分枝杆菌刺激时，维生素[39]D可以抑制淋巴细胞增殖。推测，携带TT基因型的个体，在受到结核分枝杆菌感染时，机体的免疫病理损伤会较小，从而对机体起到一定的保[40]护作用。LJoshi等在最新的研究中发现亚洲组人群的VDR基因BsmI位点bb基因型为防御结核病的保护性基因。维生素D受体基因多态性和肺结核之间的关系尚无定论，各位学者各抒己见，可谓百家争鸣。总结现有研究资料，GaoL等于2010年发表的[41]一项meta分析认为：在亚洲人种中，FokI位点中ff基因是结核易感基因，而在其他人种中尚无结论；TaqI位点tt基因型与结核易感性的关联不能确定，尚需进一步研究；BsmI位点bb基因型对结核患者具有保护作用。关于VDR基因多态性和肺结核关联的各项研究结果差异性较大，甚至有的结论截然相反。究其原因，除结核分枝杆菌本身的特点造成所选病例存在多层次差异性外，以下因素也不能忽视：①不同种族、不同地理环境、不同营养生活习惯人群间的差异；②结核病的易感性不是由单一基因的多态性决定的，某个基因位点的变异对于最终导致肺结核的发生所产生的影响有限，所以才得出VDR基因多态性与肺结核关联性的多样化结论；③同一基因不同的位点之间，以及不同的基因之间可能存在相互协助或抵消的作用；④相同基因在不同性别、年龄等方面的易感性可能也存在差异。此外，研究中的混杂因素对结果可能也有一定影响，如社会经济状况、居住环境、吸烟与否、所处自身免疫状况、维生素D浓度水平等。对此，80 综述有些研究者予以考虑，并采取措施避免或者加以控制，和(或)在结果计算中加以尽可能滤除和(或)分析，而有些文章中则始终无相关交代。因此，VDR基因多态性和结核的关系的相关研究尚未得出明确的结论，尚有待更多高质量的临床研究和更深入的基础研究的支持。四维生素D受体基因多态性与哮喘。[42]支气管哮喘是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞等多种炎症细胞参与的气道慢性炎症性疾病，引起反复发作性的喘息、气急、咳嗽、胸闷等症状，主要体现为气道反应性的增高、可逆性的气流受限、气道炎症和重构等。很多支气管哮喘患者需长期使用激素治疗，而长期使用激素会导致骨质疏松，因此最初对哮喘患者应用维生素D的目的是防治激素副作用引起的骨质疏松症。但随着人们对维生素D的结构与功能的深入研究，进一步发现它在哮喘发病中具有重要的调节作用。研究表明，维生素D能有效抑制肺组织及气道局部的嗜酸粒细胞的聚集及IL-5的表达水[43]平，从而对改善哮喘的气道炎症反应作用显著；它还能通过抑制IL-4[44]的表达及T细胞向二级淋巴结的归巢而发挥抗炎作用；通过调节树突状细胞的增殖、分化等过程，诱导调节性T细胞产生，由此产生免疫耐[45]受。除对哮喘的免疫调节作用，维生素D能影响平滑肌细胞的生长、运动、收缩以及抑制转化生长因子-β、基质金属蛋白酶和成纤维细胞的增[46-47]殖，从而影响哮喘患者的肺功能和气道重塑。由以上研究可以确定，维生素D对支气管哮喘的保护作用已被证实。那么，VDR作为介导维生素D发挥这种保护作用的必经之路，其基因型的多态性对维生素D发挥作用的影响也被逐渐重视，并成为研究的热点。[48]Saddi等在中国的研究已经证实，VDR基因中ApaI多态位点与中国汉族哮喘人群具有显著的相关性，所含A基因表型的人群罹患哮喘的几率[49]会相应下降；AudreyH等在加拿大的加拿大魁北克地区进行的一项研究发现，VDR等位基因FokI位点中ff基因型与遗传性过敏症及哮喘的表[50]型相关，ff基因型与哮喘可能相关；Raby等以高加索人作为研究对象，共选取517例哮喘病例及519例正常对照，其研究结果与加拿大的AudreyH等人的研究结果相近，他们同时还指出VDR可能作为一种特殊的免疫[51]调节因子参与了过敏症及哮喘的发病。Haifa等对突尼斯儿童的一项研究进一步证实，VDR基因中ApaI位点中aa基因型及FokI位点中ff基因81 综述型是哮喘的易感基因，同时说明BsmI位点、DdeI位点及TaqI位点与人群中哮喘发生频率无相关性。哮喘被认为是多基因遗传性疾病，在一定的环境、习惯等后天社会因素的影响下发病。目前的研究已经发现，人类许多条染色体存在与哮喘或哮喘相关表型连锁相关的区域，在这些连锁区域内已经确定了多个哮喘易感基因，而维生素D受体基因是这些哮喘相关基因之一，相较于之前发现的基因区域，VDR基因多态性与哮喘的关系的研究被确立并进行的较晚。因此，仅对常见及相对稳定的VDR基因位点进行了研究，而且相关易感基因通过何种机制具体影响了哮喘的发病及影响强度系数等无相关报道，仍需以后的科研工作给予进一步探索。在维生素D的广泛生物学作用被不断发现、证实、研究作用机制的过程中，VDR在细胞上的表达范围也因被不断有新的发现而扩大，除我们之前熟知的肝、肾、骨骼组织之外，到目前为止，已经有30多种组织[52]器官中发现了维生素D受体的表达。毋庸置疑，VDR在细胞上的表达必定可以与机体的维生素D相结合形成复合物，后者进一步发挥相应生物学功能。机体的维生素D水平可通过营养调节达到可控范围，从而发挥其最大生物学效应。而维生素D受体作为一种细胞核膜上表达的蛋白，其发挥作用的影响因素更为复杂，研究更加困难。目前已经发现维生素D受体基因多态性与多种疾病具有相应关联，但研究尚处于初始阶段，对同一种疾病的研究中，甚至多位学者得出彼此完全相反的结论，即使得出的结论一致，对于出现这种结论的机制研究少之又少，没有相应机制的支撑，结论只能被认为是一种经验性总结，可信性随之下降，并有随时被推翻的危险。这些令人尴尬的境遇在VDR基因多态性与呼吸系统的疾病的相关性中也是频频出现，但有些研究结论较为稳定，可重复性强，没有相反甚至相左的结论，从而得到肯定，还是令人欣慰的。但要真正研究VDR基因多态性与各种疾病的相关性，还有很长的路要走，同时还需要人类基因组对基因密码的进一步解读，才能真正在遗传基因至性状表达之间架起桥梁，更好得为我们人类的健康服务。82 综述参考文献1张小胖,黄瑞茶,刘莲女等维生素D缺乏性佝偻病与微量元素关系的研究山西医药杂志2014,21:2547-25482JenniferL,KellyMatthewT,DrakeZacharyS,eta1.Earlylifesunexposure,vitaminDvariants,andriskofnon-Hodgkinlymphoma.Cancercauses&control:CCC2012,23(7):1017-293PamelaD,MartinDavidJ,ArgyleAdvancesinthemanagementofskincancer.Veterinarydermatology2013,24(1):173-80.e384Rene,Olivares-NavarreteKen,SuthaSharonL,eta1.OsteogenicdifferentiationofstemaltersvitaminDreceptorexpression.Stemcellsanddevelopment2012,21(10):1726-355夏盛隆,夏宣平,王文星等维生素D受体基因多态性及血清25-羟维生素D水平与溃疡性结肠炎的关系中华医学杂志2014,14：1060-10666王巍,董立平,张宁等维生素D受体基因FokⅠ位点多态性与乳腺癌易感性关系的Meta分析现代肿瘤医学2013,21(06):1242-12457V,ThornsF,LicastroE,MasliahLocallyreducedlevelsofacidicFGFleadtodecreasedexpressionof28-kdacalbindinandcontributetotheselectivevulnerabilityoftheneuronsintheentorhinalcortexinAlzheimer'sdisease.Neuropathology:officialJapaneseSocietyofNeuropathology2001,21(3):203-118王晓楠,徐凤,周淑芬维生素D受体与阿尔茨海默病关系的研究微量元素与健康研究2013,30(02):11-129Annika,SchferSteffen,EmmertJochen,eta1.NoassociationofvitaminDmetabolism-relatedpolymorphismsandmelanomariskaswellasmelanomaprognosis:acase-controlstudy.Archivesofdermatologicalresearch2012,304(5):353-6110摘自环球网2012年全球新增癌症病例1410万上海医药2014,(01)：27-2711钱桂生,余时沧肺癌流行病学最新资料与启示中华结核和呼吸杂志2012,35(02):86-8983 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综述epidemiology,biomarkers&prevention:apublicationoftheAmericanAssociationforCancerResearch,cosponsoredbytheAmericanSocietyofPreventiveOncology2013,22(1):118-2688 致谢致谢时光荏苒，如白驹过隙，在职研究生的学习持续了近5年，即将落下帷幕。人生百年也不过20个5年，慨叹矣！这5年是繁忙而劳累的5年，但也是充实的5年、收获颇丰的5年。首先，感谢我的导师田凤军教授的悉心指导之下完成的。两年来，田老师渊博的专业知识，严谨的治学态度，精益求精的工作作风，诲人不倦的高尚师德，朴实无华、平易近人的人格魅力对我影响深远。田老师不仅授我以文，而且教我做人，虽仅历时二载，但田老师授我之道却会让我终生受益无穷。本论文从选题到完成，几易其稿，每一步都是在导师的指导下完成的，田老师倾注了大量的心血，在此，我向我的导师田教授表示衷心的感谢与诚挚的祝福。不能忘记，河北医科大学的老师，周五晚上即由石家庄匆匆赶到衡水，风尘仆仆来为我们授课，倾尽所有，尽心尽力教授我们，使我打下了坚实的理论基础。之后，我参加国家在职研究生统一考试并顺利过关，是你们给了我指导。在做研究生课题及统计分析中，经常用到的科研方法、统计分析等实实在在的知识也同样得益于你们。藉此，我向你们表示衷心的感谢。同时还要感谢我的大学同学、哈励逊国际和平医院的张建军，是你给予我鼓励，通知我报名时间，使我有幸于2010年参加了河北医科大学的在职研究生班的学习。衷心感谢答辩组的各位专家和教授，感谢你们在百忙中抽出宝贵的时间，在论文开题、初稿、预答辩期间所提出的宝贵意见；回想整个论文的写作过程，虽有不易，但各位专家和教授的鼓励和建议却让我除却浮躁，经历了思考和启示，也更加深切地体会了法学的精髓和意义，因此我倍感珍惜。同时，我要感谢所有教导过我、关心过我的老师，你们为我的学业倾注了大量心血，你们为人师表的风范令我敬仰，严谨治学的态度令我敬佩。感谢一直关心与支持我的同事和朋友们，感谢你们的鼓励和帮助。感谢我的父母。父母的养育之恩无以为报，他们是我十多年求学路上的坚强后盾，在我面临人生选择的迷茫之际，为我排忧解难，他们对我无89 致谢私的爱与照顾是我不断前进的动力。感谢我的爱人和女儿，在我进行论文写作的时候，你们给了我莫大的理解，乖巧的女儿从不打扰我，懂事而知道关心我，谢谢你们。90 个人简历个人简历一、一般情况姓名赵晓慧性别女民族汉族出生日期1981年11月23日籍贯衡水市阜城县二、个人经历2000.9-2005.6河北医科大学临床本科2005.7-至今衡水市第三人民医院肺一科工作91
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