代谢损伤与胰岛素信号通路在阿尔茨海默病发病中的机制研究

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1、AdissertationsubmittedtoHuazhongUniversityofScienceandTechnologyfortheDegreeofDoctorofMedicineStudyontheroleofmetabolicinsultsandinsulinsignalingpathwayonthepathogenesisofAlzheimer’sDiseaseD.Candidate:YanxingChenMajor:NeurologySupervisor:Prof.ShenggangSunProf.Zhiho

2、uLiangHuazhongUniversityofScience&TechnologyWuhan430074,P.R.ChinaMay,2013独创性声明本人郑重声明，本学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果的总结。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本人将承担本声明引起的一切法律后果。学位论文作者签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、

3、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密□，在_____年解密后适用本授权书。本论文属于不保密□。（请在以上方框内打“√”）学位论文作者签名：指导教师签名：日期：年月日日期：年月日目录研究背景……………………………………………………………………..1中文摘要.…………………………………………………………………….6Abstra

4、ct……………………………………………………………………..10第一部分阿尔茨海默病的非转基因鼠模型（icv-STZ鼠）：与转基因鼠模型（3xTg-AD鼠）比较的异同点第一节一般行为学表现……………………………………….30第二节认知功能行为学测试………………………………….32第三节小鼠脑内生化改变…………………………………….35第二部分散发性(icv-STZ小鼠)与家族性(3xTg-AD小鼠)阿尔茨海默病小鼠模型脑内AD相关基因的比较………………………………………….49第三部分经侧脑室注射链脲霉素进一步加重了3xTg

5、-AD小鼠的认知功能障碍以及其他脑功能异常第一节一般行为学表现……………………………………………………………69第二节认知功能行为学测试……………………………………………..……72第三节小鼠脑内生化改变…………………………………………………………74第四部分经鼻给予胰岛素吸入减轻了麻醉引起的3xTg-AD小鼠脑内tau高度磷酸化…………………………………………………….…………..88小结…………………………………………………….…….…….……….102综述……………………………………………………………….………..10

6、3攻读学位期间发表论文………………………………………….………..114英文缩略词表……………………………………………………………...115致谢………………………………………………………………………...116华中科技大学博士学位论文研究背景随着老龄化社会的到来，全球患痴呆的人口迅速增加。阿尔茨海默病(Alzheimer’sDisease,AD)是导致痴呆最常见的病因。几乎有50%的痴呆患者属于AD，并且到2050年，预计有1亿人口将患AD[1]。目前现有治疗AD的临床药物有限（主要是胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂）,

7、而且不能有效地阻止AD的疾病进展。过去的几十年，人们都在致力于研究针对高度磷酸化的tau以及β淀粉样蛋白(Amyloidβ,Aβ)聚集的AD治疗方案。但是目前为止，结果不尽人意。一部分研究者开始扩开思路，寻找其他可能的治疗途径与方式。不到5%的AD人群是家族性AD。而这些早发性家族性AD存在着与此相关的的淀粉样前体蛋白(Amyloidprecursorprotein,APP),早老素1(presinilin1,PS1),以及PS2基因的突变[2]。但是大部分AD是散发性的，而年龄是最大的危险因素。引起散发性AD脑内Aβ的聚集

8、原因目前还不清楚。但是最近几年，脑内胰岛素及胰岛素通路在神经变性中的作用受到越来越多的重视。三四十年前，胰岛素被认为只是一种外周激素，不能通过血脑屏障，进入中枢神经系统。然而狗脑脊液中胰岛素的发现，使这个观点受到质疑[3]。进一步研究证实，脑中存在较高水平的胰岛素，对神经元存在着神经营养作