靶向于组蛋白去乙酰酶的抗肿瘤药物研发

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1、分类号：R916密级：⑧单位代码：10422学号：200813225∥菇办；博士学位论文论文题目：靶向于组蛋白去乙酰酶的抗肿瘤药物研发TargetingHistoneDeacetyiasesinDevelopmentofAnti-tumorAgents作者姓名学院名称专业名称指导教师合作导师张磊药学院药物化学徐文方教授2013年5月20日原创性声明㈩UllIIllIIIlllIIIl{Y2331493本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究做出重要

2、贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名：迷磊日期：竺}墨墨堕关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名：丛乏．导师签名：乏垒圣翌日期：厶f石墨博士学位论文目录摘j12E⋯．⋯⋯⋯⋯．．．．⋯．⋯⋯．．．．．．．．．．⋯．．⋯．．．．．．．．．．⋯．⋯⋯．

3、⋯⋯．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．⋯．．．．．．⋯．1ABSTRACT⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．6符号说明⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。1l第一章前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。13第一节表观遗传学⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．13第二节组蛋白去乙酰酶(HDACs)一⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯152．1组蛋白去乙酰酶的分类和功能⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯152．2组蛋白去乙酰酶的结构⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯192．3组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDACIs)一⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．2l2．4临床研究中的HDACIs⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．232．4．1Vorinostat⋯⋯⋯⋯．．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯．⋯⋯⋯．．．．．．．．．⋯⋯⋯．．．232．4．2Depsipeptide⋯．⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．⋯．．⋯．⋯⋯⋯．．．．．．．．．⋯⋯⋯⋯242．4．3MS．257⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯25第二章靶向HDACs的虚拟筛选和结构改造⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯26第一节靶向HDACs的虚拟筛选⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

5、⋯⋯⋯⋯⋯⋯261．1虚拟筛选流程⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．261．2活性测试⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．28第二节化合物02的结构优化⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．282．1化合物的设计⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯282．2目标化合物的化学合成和结构确证⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．292．2．1化合物合成路线⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯292．2．2目标化合物的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯302．3目标化合物的活性测试⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯342．3．1体夕'I'HDA

6、Cs抑酶活性实验原理和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．342．3．2体外抗肿瘤细胞增殖活性实验原理和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．362．3．3活性测试结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．372．4对接研宄⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯39of力鬈博士学位论文第三节本章小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．40第三章先导化合物结构优化⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯41第一节化合物4h的优化思路⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一4l第二节化合物的化学合成与结构确证⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4l2．1化合物合成路线⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

7、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯422．2目标化合物的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯432．2．1目标化合物D1．D19的合成(Scheme2)⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一432．2．2目标化合物L1．L19的合成(Scheme3)⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯53第三节目标化合物的活性评价和构效关系讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一623．1实验方法和原理⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．623．1．1体多'bHDACs抑酶活性实验原理和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯623．1．