负性共刺激分子tim-3在人非小细胞肺癌t细胞和mdscs上的表达及意义

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1、硕士学位论文负性共刺激分子TIM-3在人非小细胞论文题目肺癌T细胞和MDSCs上的表达及意义夏瑞研究生姓名张学光卢斌峰指导教师姓名免疫学专业名称肿瘤免疫研究方向2013年4月论文提交日期I中文摘要负性共刺激分子TIM-3在人非小细胞肺癌T细胞和MDSCs上的表达及意义中文摘要肿瘤是一个包含有肿瘤细胞、浸润的免疫细胞与间质细胞，以及微环境中一系列分子组成的生态系统。在肿瘤微环境中，浸润的免疫细胞是肿瘤发生发展的重要因素之一。效应T细胞、调节性T细胞、无能T细胞、耗竭性T细胞、巨噬细胞、粒细胞和髓系来源抑制细胞（MDSC）等免疫细胞的浸润在肿瘤微环境中发挥不同的作用，影响着肿瘤进展的全过程。近

2、年对肿瘤微环境和肿瘤免疫逃逸机制的深入研究发现，一组介导免疫调节的重要负性共刺激分子——免疫卡控点（immunecheckpoints），如负性B7家族分子、CTLA-4和TIM-3等，异常表达在一系列肿瘤组织和/或浸润的免疫细胞，参与肿瘤免疫逃逸，并与肿瘤临床病理和预后密切相关，是构成肿瘤微环境的重要成分。TIM-3，T细胞免疫球蛋白粘蛋白分子（Tcellimmunoglobulin-andmucin-domain-containingmolecules，TIM）家族的一员，主要表达在分化成熟的Th1++细胞，细胞毒性CD8T细胞、单核细胞、树突状细胞等，也被认为是应答性CD8T细胞耗竭

3、/功能障碍的重要标志性分子之一，而其在肿瘤免疫中的作用则正越来越受到关注。肿瘤发展的不同阶段，肿瘤微环境浸润的T淋巴细胞亚群和抑制性免疫细胞（如MDSC）借助其表达的负性共刺激分子/免疫卡控点介导抗肿瘤的免疫应答和肿瘤免疫逃逸。深入探讨负性共刺激分子TIM-3在肿瘤浸润T淋巴细胞（TIL）和髓系来源抑制细胞（MDSC）的表达特征、与临床的相关性及其参与肿瘤免疫逃逸的机制可为以干预TIM-3信号为基础的肿瘤免疫治疗提供新的理论基础和靶点。【目的】探讨负性共刺激分子TIM-3在人非小细胞肺癌T细胞和髓系来源抑制细胞（MDSC）上的表达及其临床意义。【方法】收集51例手术切除的诊断明确的非小细胞

4、肺癌（NSCLC）病人癌组织及癌旁组织，采用消化液消化和机械研磨的方法获取单细胞悬液，经淋巴细胞分层液分离，经免疫荧光标记和流式细胞仪分析检测TIM-3在肿瘤浸润T淋巴细胞和MDSC的表达。同时采集同一患者和健康志愿者外周血，进行免疫荧光标记并溶血，经流式细胞仪分析检测TIM-3在外周血T淋巴细胞和MDSC的表达。分析TIM-3II在非小细胞肺癌患者T细胞的表达与患者临床病理因素之间的相关性。【结果】（1）与癌旁正常组织浸润淋巴细胞和外周血T细胞相比，非小细胞肺癌患者肿瘤组织浸润淋巴细胞（TILs）表面TIM-3的表达明显上调；（2）统计+学分析显示，TIM-3分子在NSCLC患者肿瘤组织

5、浸润CD4T淋巴细胞的表达与淋巴结转移及患者分期有关；（3）与健康对照组相比，非小细胞肺癌患者外周血MDSC高表达负性共刺激分子TIM-3；与癌旁组织相比，TIM-3在同一患者肿瘤组织的表达也明显上调。++【结论】TIM-3在非小细胞肺癌患者肿瘤浸润CD4和CD8T淋巴细胞上有较+高的表达，并且其在非小细胞肺癌肿瘤浸润CD4T细胞的表达与肿瘤的淋巴结转移及患者分期有关。非小细胞肺癌患者外周血和肿瘤组织MDSC也表达负性共刺激分子TIM-3。所获结果为进一步探讨TIM-3分子在肿瘤微环境中的负性调控作用提供了新的思路和机制。关键词：负性共刺激分子；TIM-3；非小细胞肺癌；T细胞；髓系来源抑

6、制细胞；肿瘤免疫逃逸作者：夏瑞指导教师：张学光教授卢斌峰教授III英文摘要负性共刺激分子TIM-3在人非小细胞肺癌T细胞和MDSCs上的表达及意义ExpressionofNegativeCostimulatoryMoleculeTIM-3onNon-smallCellLungCanerTcellandMDSCsandItsSignificanceAbstractTumorisakindofecosystemconsistingoftumorcells,infiltrationofimmunecellsandstromalcellsandtheaseriesofmoleculesinmicr

7、oenvironment.Infiltratingimmunecellsinthetumormicroenvironmentisoneoftheimportantfactorsforthedevelopmentoftumors.infiltrationofimmunecellsincludingeffectorTcells,regulatoryTcells,anergicTcells,exhaustedTcells,ma