新型胰岛素增敏剂的设计、合成与生物活性研究

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1、《中国图书资料分类法》单位代码：10660分类号：R914.5学号：S100139贵阳医学院2013届硕士学位论文新型胰岛素增敏剂的设计、合成与生物活性研究（保密期限：2013年7月-2033年7月）研究生：钟刚导师：汤磊教授年级：2010级专业：药剂学2013年5月15日目录摘要…………………………………………..1前言…………………………………………..3化合物设计……………………………………..6化合物合成路线…………………………………10实验部分…………………………………………14结果与讨论…………………………………….3

2、2参考文献……………………………………….59英文摘要……………………………………….62致谢………………………………………….65缩略语词表…………………………………….66论文独创性声明……………………………….67附：综述…………………………………….68贵阳医学院2013届硕士研究生论文新型胰岛素增敏剂的设计、合成与生物活性研究专业：药剂学研究生：钟刚导师：汤磊教授摘要：胰岛素抵抗（InsulinResistance，IR，指机体对胰岛素敏感性降低）是2型糖尿病的主要发病原因之一，并且贯穿2型糖尿病的全过程。临床上常用的噻

3、唑烷二酮类胰岛素增敏剂（Thiazolidinediones，TZDs)在改善胰岛素抵抗方面发挥着重要的作用，但由其带来的一些基于作用机制的副作用，如体重增加、水钠潴留、骨质疏松以及血容量增加等使这些药物逐渐从市场上撤除。近年来，研究人员发现选择性PPARγ调节剂（SPPARγMs）在调节机体糖脂代谢、改善胰岛素抵抗的同时不会出现PPARγ激动剂所引起的副作用，因而成了开发新型胰岛素增敏剂新的研究方向。课题组前期工作中发现的具有较好胰岛素增敏活性的化合物GY3，在动物实验中未表现出阳性对照药罗格列酮样的体重增加等不良反应，且具有较

4、好的降糖活性，但活性不及阳性药罗格列酮。药物代谢实验发现其可能有较强的首过效应，导致其生物利用度较低。因此本研究试图对GY3进行结构改造，以提高其胰岛素增敏活性，改善分子的代谢稳定性，进而提高其体内外活性。1.GY3的结构改造通过分析GY3的构效关系，对其易代谢部位如吲哚2,3位双键及1位酰胺键等进行结构改造。另一方面，在遵循GY3结构特征的基础上，利用同系物衍生、生物电子等排、空间构象限制等设计原理，设计并合成了7个GY3衍生物，为开发抗2型糖尿病药物提供了候选化合物。2.GY3衍生物的生物活性研究以rosiglitazone为

5、阳性对照，采用人肝HepG2细胞葡萄糖消耗实验模型对所合成的化合物进行胰岛素增敏活性的筛选；并通过转染细胞核受体报告基因的方法，观察其PPARγ激动活性。另外，以SD雄性大鼠构建2型糖尿病模型，考察其体内降糖活性。从活性测试可以看出：化合物1、2、3、4、5、6均有较好的胰岛素增敏活性，其中化合物3和5的活性强于阳性对照rosiglitazone且PPARγ激动活性比rosiglitazone和GY3弱，推测可能为PPARγ调节剂。1贵阳医学院2013届硕士研究生论文除了GY3衍生物的设计之外，课题组还根据文献调研，发现黄连素（小

6、檗碱）是一个适合抗2型糖尿病药物研发目的的先导化合物。因此，本研究以黄连素为先导化合物，设计了3个黄连素衍生物，期望得到具有PPARγ部分激动活性和多向降糖作用的化合物。我们尝试以丙二酸二乙酯和胡椒环（1,2-亚甲二氧基苯）为原料，经7步反应合成化合物8。另外，我们尝试以3,4-二甲氧基苯乙酸为原料，通过5步反应合成化合物10，进而合成化合物9。由于临近毕业，目前只合成出中间体6和8。关键词：胰岛素抵抗，选择性PPARγ调节剂，结构改造，合成，人肝HepG2细胞，生物活性研究，黄连素衍生物，多向降糖作用国家自然科学基金项目（309

7、60462）；贵州省优秀科技教育人才省长专项资金项目（2009-81）；贵州省优秀青年科技人才培养专项资金项目（2009-24）。2贵阳医学院2013届硕士研究生论文吲哚乙酸衍生物胰岛素增敏剂一、前言糖尿病（Diabetsmellitus，DM）是一种与遗传因素相关联的全身性慢性分泌代谢疾病，是由于体内胰岛素分泌的绝对或相对不足而引起糖、脂肪、蛋白质的[1]代谢紊乱，并以慢性高血糖为主要表现的临床综合征。临床上常伴有动脉粥样硬化性心脑血管疾病、糖尿病性肾病、神经系统病变及眼部病变如白内障、视网膜病变等多种并发症。而糖化血红蛋白（H

8、bA1c）为5%的基础上，每增加1%[2]则导致20%心血管患病几率的增加。据世界卫生组织预测，在2025年将有3[3]亿人患此疾病，我国糖尿病患者已经超过9240万，显然已成为全球糖尿病第一大国。随着人们生活水平的提高，糖尿病已成为仅次于心血管病