新型gpr40激动剂的设计与合成及其活性研究

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1、‘…藝：，硕士学位论文＿ｔｅＭＡＳＴＥＲＤＩＳＳＥＲＴＡＴＩＯＮ．ｖｒｖ））；＾＾ｐ论文题目：新型ＧＰＲ４０激动剂的设计与合成￣、：動一．．麵…．．．．■工＇＃学科专业：化学程城术年级：＾一＿￣：：力：旨导老师：、：周先礼教授一、６２６：国内图书分类号．５Ｒ９１４．５密级公开：０，国际图书分类号：５４７西南交通大学研究生学位论文新型ＧＰＲ４０激动剂的设计与合成及其活性研究年级二〇一二级姓名黄晶申请学

2、位级别工学硕士专业化学工程与技术指导老师周先礼教授杨玉社研究员二零一五年五月ＣｌａｓｓｉｆｉｅｄＩｎｄｅｘ：０６２６．５Ｒ９１４．５，Ｕ：．Ｄ．Ｃ５４７ＳｏｕｔｈｗｅｓｔＪｉａｏｔｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＭａｓｔｅｒＤｅｒｅｅＴｈｅｓｉｓｇＤＥＳＩＧＮ，ＳＹＮＴＨＥＳＩＳＡＮＤＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬＡＣＴＩＶＩＴＹＯＦＮＯＶＥＬＧＰＲ４０ＡＧＯＮＩＳＴＧｒａｄｅ：２０１２Ｃａｎｄｉｄａｔｅ：ＨｕａｎｇＪｉｎｇＡｃａｄ

3、ｅｍｉｃＤｅｇｒｅｅＡｐｐｌｉｅｄｆｏｒ：ＭａｓｔｅｒＳｅｃｉａｌｉｔ：ＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｉｎｅｅｒｉｎａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｐｙｇｇｇｙＳｕｅｒｖｉｓｏｒ：ＺｈｏｕＸｉａｎｌｉＹａｎＹｕｓｈｅｐｇＭａｙ，２０１５西南交通大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并。向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅本人授权西南交通大学可以将本论文的全部或部分内容编入有关数据库

4、进行检索，可以采用感印、缩印或扫描等复印手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于１．口保密，在年解密后适用本授权书；２．不保密８＾，使用本授权书。＂＂（请在以上方框内打Ｖ）学位论文作者签名：ｈ指导老师签名：冬么Ｉ曰期：日期：多，ｙ西南交通大学硕士学位论文主要工作（贡献）声明本人在学位论文《新型ＧＰＲ４０激动剂的设计与合成及其活性研究》中所做的主要工作或贡献如下：设计合成了３４个结构新颖的化合物，测试了它们的ＧＰＩ１４０激动活性，并对它们的构效关系进行

5、了讨论。本人郑重申明：所提交的学位论文，是在导师指导下独立进行研究所取得的成果，，，学位论文中引用他人已经发表或未发表的成果数据，观点等均明确注明出处。除。文中已经注明的内容外，不包含任何其他个人或集体科研成果本人完全意识到本声明的法律结果由本人承但。学位论文作者签名：為＾‘＾曰期：７＾１）．７＾，＾西南交通大学硕士研究生学位论文第Ｉ页摘要全球２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）患者的数量在过去数十年里飞速增长，尽管市场有很多一治疗糖尿病的的药物，但其中些药物往往伴随着

6、体重增加、低血糖以及肠胃不适等副作用。因此，临床上迫切需求高效且无副作用的口服抗糖尿病药。Ｇ蛋白偶联受体（ＧＰＲ４０，也称为游离脂肪酸受体），主要分布于胰腺Ｐ细胞、肠道Ｋ和Ｌ细胞。它能被游离的中长链脂肪酸激活，在血糖浓度高时促进胰岛素释放，一而血糖浓度低时则不影响胰岛素释放，这机制避免了促胰岛素分泌药物治疗２型糖ＰＲ４０一，尿病时低血糖发生的风险。近年来，有大量的Ｇ激动剂被报道其中些已经进－－入临床研究，例如ＴＡＫ８７５、ＡＭＧ８３７和ＬＹ２８８１８３５，但不幸的是他们大多因安全

7、性问题被终止研究。ＰＲ４０激动剂结构的一通过对现有Ｇ研究，我们发现它们大多都有个共同的节氧结构，而这个结构在人体内可能会代谢为苯甲酸，从而引起潜在的安全性问题。因此，我们通过引入不同的基团来替代节氧结构设计并合成了四个系列共计３４个结构新颖的１化合物，中间体和目标化合物结构经ＨＮＭＲ、ＭＳ确证。新化合物的ＧＰＲ４０激动活性通过稳定表达ＧＰＲ４０的ＨＥＫ２９３细胞测试，测试结果表明，大多数化合物都有激动－－．活性，其中化合物ＩＶｈ和ＩＶｍ激动活性最强，分别为０．２６６和０２

8、６８ｉｍｏｌ＾一？Ｕ＼且其代谢稳定性良好，具有进步研究价值。ＧＰＩＭＯ关键词糖尿病；；激动剂合成；Ｉ西南交通大学硕士研究生学位论文第Ｉ页ＡｂｓｔｒａｃｔＴｈｅｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ（Ｔ２ＤＭ）ｈａｓｒｉｓｅｎｄｒａｍａｔｉｃａｌｌｙｄｕｒｉｎｇｒｅｃｅｎｔｄｅｃａｄｅｓ．Ｄｅｓｐｉｔｅｓｏｍｅｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓａｒｅａｖａｉｌａｂｌｅｆｏｒｔｒ